骨轉移瘤的多學科診療模式探討

夏晨波 沈國華 錢萬鋒*

骨是最常見的腫瘤轉移部位之一，且晚期惡性腫瘤患者常伴有骨轉移發生［1］。腫瘤治療的最新進展，例如分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的開發，使得晚期惡性腫瘤患者的生存時間延長［2］。因此，隨著患者的臨床病程延長，骨轉移的發病率也相繼提高。骨相關事件（SRE）的發生，如病理性骨折和脊髓壓迫等，會導致患者日常生活活動（ADL）和生活質量（QOL）受損，并使患者一般狀況惡化以及原發腫瘤治療中斷，從而影響患者預后［3］。既往骨轉移瘤的管理并不被重視，因其曾被認為與預后無關，僅需要姑息性治療即可。因此，骨轉移有時僅在發生嚴重并發癥（如疼痛、病理性骨折和脊髓壓迫）后才被診斷出來。最近，臨床上有必要同時開展骨骼管理計劃和腫瘤治療，以預防骨轉移引起的并發癥。此外，目前強調骨轉移瘤需進行多學科綜合管理，以預防骨轉移引起的嚴重并發癥。這種多學科診療團隊主要包括腫瘤學、姑息治療學、放射治療學、骨科學、核醫學、放射學和理療康復學的專家［1］。本文主要針對骨轉移瘤患者的骨骼多學科管理的最新研究進展進行綜述。

1 骨轉移瘤的流行病學

骨是乳腺癌、肺癌和前列腺癌的常見轉移部位［4］，其他癌癥也可發生骨轉移，如肝癌、腎癌和多發性骨髓瘤等［5］。在前列腺癌中，骨是最常見的轉移部位，＞90%的患者在死亡前2年內發生骨轉移［4］。骨也是乳腺癌的好發轉移部位，無論是初診合并轉移還是首次復發［6］。一方面，骨是繼肺和肝之后第三個最常見的轉移部位［7］。另一方面，骨轉移瘤是骨骼中最常見的惡性腫瘤。骨轉移通常經血源性傳播發生。骨轉移中最常見的轉移部位是腰椎，其次是胸椎、頸椎和骶骨，而四肢骨轉移較為罕見。由脊椎骨或股骨轉移瘤引起的病理性骨折和脊髓壓迫嚴重影響患者的ADL和QOL。

2 骨相關事件（SRE）

SRE是與骨轉移相關的骨并發癥，包括腫瘤引起的骨痛、高鈣血癥、病理性骨折和脊髓壓迫［8］。疼痛是癌癥骨轉移患者中最常見的SRE之一；68%的患者會出現疼痛［9］。同時，其他嚴重的SRE，如病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥，會使患者的生活質量惡化和生存率降低［10-11］。一項回顧性隊列研究分析832例去勢抵抗性前列腺癌合并骨轉移患者，其中207例在隨訪期間（中位數2.1年）出現癥狀性骨事件（SSEs）。103例患者完成前列腺癌治療的功能評估量表（FACT-P）和簡易疼痛量表（BPI-SF）問卷調查。與非SSE組相比，SSE組具有較低的平均FACT-P評分、較高的平均疼痛評分［10］。此外，Howard等［11］進行一項回顧性研究，包括233名診斷為非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的男性患者。在隨訪期間（中位數14.7個月），88例（38%）患者出現SRE，198例（85%）死亡，SRE與死亡率增加顯著相關。唑來膦酸是第一種被證實可有效減少乳腺癌、非小細胞肺癌和多發性骨髓瘤等實體瘤骨轉移患者的骨骼并發癥的雙膦酸鹽［12］。此外，隨機試驗顯示狄諾塞麥在預防SRE方面優于雙膦酸鹽［13］。

約9%～29%的骨轉移患者會發生病理性骨折［14］。病理性骨折不僅會降低患者生活質量，還會縮短患者的生存時間［15］。病理性骨折主要通過骨折固定術治療，緩解疼痛，恢復功能和活動，從而改善患者生活質量［16］。放療僅用于支持性治療，通過消除殘留病灶來預防局部復發［17］。

脊髓壓迫是一種腫瘤急癥，如果缺乏準確診斷和治療，它會導致生存時間減少和生活質量降低［18］。脊髓因受腫瘤壓迫或腫瘤引起的血管損傷而受損。若脊髓的動脈血流受到損傷，則脊髓損傷是不可逆轉的［19］。患者會出現疼痛，運動無力，感覺缺陷，步態紊亂和排泄、性功能障礙等癥狀［18］。立即治療對于脊髓壓迫至關重要。激素治療是穩定血管膜，減輕炎癥和水腫的一線治療方法。雖然放療很有治療前景，但手術能夠更有效緩解壓迫［20］。對于脊髓壓迫的放療最佳劑量和治療方案目前仍存在爭議。

高鈣血癥是一種副腫瘤綜合征，常見于乳腺癌，肺癌和多發性骨髓瘤患者［21］。腫瘤相關的高鈣血癥主要由腫瘤細胞產生的甲狀旁腺激素相關蛋白介導，隨后發生骨轉移引起的骨吸收。高鈣血癥的常見癥狀是惡心、嘔吐、厭食和腹痛。它還可能導致認知障礙或心律失常［21］。針對高鈣血癥，治療上予輸液、利尿以促進鈣排出，并且予雙膦酸鹽和狄諾塞麥抑制病理性骨吸收［21］。

3 骨轉移的早期診斷與預防方法

嚴重的SRE如病理性骨折和脊髓壓迫等，一旦發生就會影響生活質量和減少生存時間，因此早期診斷和預防方法十分重要。以往骨轉移患者的診療是碎片化的，不令人滿意，因為患者被轉診到一系列專家，通常需要很長的預約等候時間，造成了患者巨大的心理壓力并導致醫療的連續性較差［1］。此外，醫師常在患者出現骨折或癱瘓后才將其轉診到骨科就診。盡管骨轉移的治療通常是姑息治療，但早期診斷和治療對于預防不可逆性的神經損傷至關重要［22］。臨床上常因，不夠理解骨轉移的緊急性質而導致治療機會的耽擱［23］。

有報道表明，相比于已發生病理性骨折的患者，手術干預對于即將發生病理性骨折的患者有更好的療效［24］。一項回顧性研究分析182例接受手術治療的股骨轉移瘤患者，其中97例即將發生病理性骨折的患者比85例已發生病理性骨折的患者局部治療效果更好，平均失血量更少，住院時間更短，恢復無支撐走動的可能性更大［24］。一項基于人群研究顯示，接受骨轉移部位預防性固定治療的患者比發生病理性骨折后接受手術治療的患者具有更好的生存結果［25］。該研究總共分析624例股骨固定術后的患者，包括已發生病理性骨折進行固定或病理性骨折前進行預防性固定。排除年齡、性別、合并癥和腫瘤類型等影響后，接受預防性固定治療的患者的總生存率顯著高于已發生病理性骨折接受固定治療的患者［25］。

預測骨轉移瘤患者病理性骨折的風險是及時預防、檢查和治療的前提。Mirels提出了一種評分系統來量化長骨轉移性病變引起病理性骨折的風險［26］。評分系統基于四個特征：（1）病變部位；（2）病變性質；（3）病變大小；（4）疼痛。所有特征根據等級分為1～3分。該評分系統經過外部數據驗證，重復性也被證實，總敏感度和特異度分別為91%和35%［27］。一項針對實體瘤骨轉移放療患者的前瞻性隨機試驗也顯示股骨轉移瘤患者發生病理性骨折的危險因素。提示軸狀位骨皮質侵犯＞30mm和外周皮質侵犯＞50%可顯著預測病理性骨折，且其可靠性比Mirels評分系統高［28］。在給骨轉移瘤患者制定治療計劃時，預防性手術的價值應該給予考慮。有了早期診斷后，及時干預處理是預防病理性骨折的關鍵。

4 骨轉移瘤多學科診療團隊建立與工作模式

針對各種原發腫瘤引起的骨轉移，制定治療策略時應全面考慮各種因素，包括原發腫瘤的情況、預后和患者的社會背景。為了實現骨轉移瘤的全面診療，需要建立一個專注于骨轉移瘤的多學科診療團隊，其包括腫瘤學、姑息治療、放療、骨科學、核醫學、放射學和康復醫學的醫師，此外，護士、理療師、職業治療師、醫務社會工作者也包含在內。骨轉移瘤的多學科診療團隊專注于預防骨轉移引起的并發癥，降低高發病率、住院率和晚期癌癥總醫療費用［1］。

每2～4周定期舉行跨學科會議。通常由骨科醫師或腫瘤科醫師協調和聯絡骨轉移瘤全面診療模式中各成員。在這種多學科團隊中，由負責原發腫瘤治療的醫師或放射科醫師選擇病例，放射科醫師對影像學圖片進行解釋。會議重點關注以下問題：（1）確認骨轉移的診斷；（2）治療前評估：包括骨疼痛評估、骨轉移病變范圍評估、骨折風險評估、骨外轉移及原發灶病情評估、全身情況評估。（3）評估之后經過充分討論作出治療指導建議，包括對癥支持治療、骨轉移基礎治療、骨調節藥物、放射治療、全身治療、心理治療等。特別注意的是，應考慮患者整體健康狀況后做出手術干預的臨床決策。主要考慮的因素包括患者的機體功能狀態和如何盡量保留功能的治療方法。同時，由于手術治療后需要一定時間恢復功能，因此患者的預后需要準確的預測。

放射科醫師回顧分析晚期癌癥骨轉移患者的所有影像學資料，并篩選出可能需要干預來預防嚴重SRE的病例。這個過程非常重要且高效。醫師有時會忽視疼痛、運動功能障礙和感覺障礙等嚴重SRE的癥狀，特別是當癥狀尚不嚴重或患者有更嚴重的癥狀時。臨床醫師回顧患者的病史，多學科討論預防性治療方案。負責原發腫瘤治療的醫師也可篩選并展示那些需要干預的患者。

盡管難以準確評估骨轉移瘤多學科診療團隊的效率，但有報道證實這種多學科診療方式的有效性。Ibrahim等［1］研究報道新成立的Osteo-Oncology中心的初步研究結果，該中心包含19名專家，該團隊在建立前三年共對425例患者進行評估。關于服務質量的匿名調查表顯示，98%的患者選擇非常滿意或滿意，這表明多學科團隊的高效率，特別是在減少心理痛苦方面。通過這種多學科診療方案治療骨轉移，能夠改善患者的總體健康狀況，為新穎的或持續性的原發腫瘤系統性治療創造條件。最近一項系統評價文獻分析27篇有關MDT的文章（包括所有腫瘤類型），在評估生存獲益的6項研究中，只有2項是陽性的［29］。Blay等［30］最新研究顯示接受MDT可提高肉瘤患者的2年無復發生存。未來仍需進一步的研究來評估多學科團隊對骨轉移瘤患者的腫瘤預后影響。

5 現有缺陷和未來方向

雖然這種多學科診療模式是管理骨轉移瘤的有效方法，但也存在一些缺陷。有時很難通過1次/2周或1次/1個月的會議及時管理即將發生嚴重SRE的患者。使用更多即時網絡會議或許能夠解決此問題。篩選這類患者有時很困難。因此，放射科醫師篩選此類嚴重骨轉移患者過程中發揮重要作用。此外，臨床醫師也應該通過骨科學習診斷即將發生SRE的方法。準確預測患者的預后也很重要，因為其能夠影響SRE的治療方法選擇，然而醫師傾向于做出更樂觀的預后預測。總之，對骨轉移瘤的診療方面，該團隊成員間可建立共識。

6 小結

骨轉移瘤會引起嚴重的并發癥，例如病理性骨折和脊髓壓迫，從而影響患者日常生活活動和生活質量。制定骨轉移瘤的治療策略應根據患者的健康情況、預后和社會背景全面考慮。骨轉移瘤多學科診療團隊成員共同管理骨轉移，可為患者提供全面的診療服務。