注射劑實(shí)際生產(chǎn)常見問(wèn)題的探討與思考

王艷紅，于海成，劉彥昌

（國(guó)藥一心制藥有限公司，吉林 長(zhǎng)春 130600）

1 注射劑實(shí)際生產(chǎn)中的常見問(wèn)題

1.1 注射劑劑型及滅菌方法選擇不當(dāng)

制藥企業(yè)在生產(chǎn)注射劑時(shí)，往往沒(méi)有考慮到注射劑劑型是否符合實(shí)際使用環(huán)節(jié)，尤其是無(wú)菌保證（SAL）的水平方面。另外在選擇滅菌方法時(shí)，選擇的比較隨意，沒(méi)有考慮劑型的特點(diǎn)、微生物物的情況和主藥的性質(zhì)，更沒(méi)有做到從注射劑劑型特點(diǎn)及藥物性質(zhì)角度出發(fā)，造成微生物殘留。

1.2 無(wú)菌檢驗(yàn)方法不合理

注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌檢驗(yàn)是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。但在實(shí)際生產(chǎn)環(huán)節(jié)，某些注射劑生產(chǎn)企業(yè)在無(wú)菌檢驗(yàn)呈現(xiàn)出假陽(yáng)性時(shí)不再?gòu)?fù)檢，在檢驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，違反藥典規(guī)定進(jìn)行復(fù)檢，甚至在人為因素影響下，直至復(fù)檢結(jié)果至陰性為止。

1.3 注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)中滅菌不徹底

注射劑中的微生物來(lái)源廣泛，各個(gè)環(huán)節(jié)中均有受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。如原輔料、包裝材料、配制與灌裝等各項(xiàng)生產(chǎn)設(shè)備以及與產(chǎn)品直接接觸的容器、膠塞等。由于生產(chǎn)前未能有效清除原料及存儲(chǔ)、生產(chǎn)設(shè)備中的微生物，造成了注射劑中含有一定熱原。

2 保障注射劑無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)策略

2.1 以藥品安全性為原則選擇合適劑型

在注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)主藥性狀選擇最為合適的劑型。如主藥耐熱性能較好，可以實(shí)現(xiàn)高溫滅菌，即可將其制作成注射液的形式；如主藥耐熱性能較差，但可以穩(wěn)定的溶于水中，可將其制作成小容量注射劑或凍干粉針劑劑型，因大容量注射劑污染率及成本較高，故不能采用大容量注射劑形式。如主藥溶于水后會(huì)造成自身性狀不穩(wěn)定，應(yīng)將其制作成粉針劑型。如在生產(chǎn)中劑型選擇不當(dāng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)就無(wú)菌保證和理化指標(biāo)平衡的基礎(chǔ)上做出選擇，停止采用此種生產(chǎn)工藝，轉(zhuǎn)而應(yīng)用更為適合的劑型，確保藥品質(zhì)量不受影響。

2.2 做好無(wú)菌驗(yàn)證

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在生產(chǎn)注射劑前，對(duì)自身滅菌工藝進(jìn)行充分驗(yàn)證，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得工藝是否符合相關(guān)要求。規(guī)范如發(fā)現(xiàn)滅菌工藝不能達(dá)到無(wú)菌水平，應(yīng)及時(shí)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行創(chuàng)新。可通過(guò)充氮的方法，使某些厭氧溶液得到保護(hù)。在難以創(chuàng)造充氮保護(hù)條件的情況下，應(yīng)嚴(yán)格控制原輔料微生物和滅菌前各生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)生的微生物污染，提高注射劑的安全性。

2.3 重視注射劑無(wú)菌檢查結(jié)果

藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員應(yīng)進(jìn)行規(guī)范操作，嚴(yán)格檢驗(yàn)注射劑各項(xiàng)理化性質(zhì)，對(duì)于未能通過(guò)無(wú)菌檢查的藥品，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行銷毀，并認(rèn)真查找及總結(jié)產(chǎn)生污染的原因，并對(duì)生產(chǎn)工藝及管理制度進(jìn)行重新設(shè)計(jì)。無(wú)菌檢查雖然是質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)，但無(wú)菌檢查是抽樣檢查，由于抽樣的概率問(wèn)題，往往難以反映無(wú)菌保障水平，因此檢驗(yàn)結(jié)果確定為不合格的產(chǎn)品，不得再次進(jìn)行檢驗(yàn)，更不允許將此批次注射劑投入到使用中。

2.4 做好生產(chǎn)環(huán)境的綜合滅菌工作

對(duì)于直接接觸到藥液的各種生產(chǎn)設(shè)備，如儲(chǔ)罐、管路、灌裝器具等，在使用前均應(yīng)做好滅菌工作，并于藥液灌入內(nèi)包材前進(jìn)行除菌過(guò)濾。另外應(yīng)注意無(wú)菌操作室內(nèi)的空調(diào)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)且送回風(fēng)風(fēng)量、換氣次數(shù)及溫濕度、壓差應(yīng)達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，要采取24 h不間斷運(yùn)行的方式，不能僅在生產(chǎn)時(shí)才將其打開。由于空氣中所含有氣源性芽孢，如不能及時(shí)排出，會(huì)造成堆積現(xiàn)象，使操作間內(nèi)的空氣受到嚴(yán)重污染。

要建立起環(huán)境監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，在進(jìn)行生產(chǎn)前，應(yīng)首先檢驗(yàn)生產(chǎn)及灌裝D級(jí)、C級(jí)及A/B區(qū)室內(nèi)空氣質(zhì)量，可進(jìn)行懸浮粒子、沉降菌的檢測(cè)，如室內(nèi)空間環(huán)境未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)開展調(diào)查并進(jìn)行微生物鏡檢測(cè)，對(duì)芽孢微生物進(jìn)行徹底檢查，并予以清除，同時(shí)要在生產(chǎn)操作前對(duì)污染情況進(jìn)行有效控制，可采用紫外線滅菌、試劑滅菌以及臭氧滅菌等方法。2.5對(duì)不可進(jìn)行滅菌處理的注射劑質(zhì)量控制方法

某些注射劑在生產(chǎn)完畢后，由于其自身性狀決定了無(wú)法采用現(xiàn)有的滅菌技術(shù)進(jìn)行操作，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的管理。首先要保證其在最高級(jí)別的無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)，并實(shí)時(shí)監(jiān)控室內(nèi)環(huán)境情況，嚴(yán)格測(cè)定塵埃粒子及微生物在空氣中的含量。其次應(yīng)采取更為先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備，確保與藥液接觸的內(nèi)包材的處理措施安全有效，以保證藥品質(zhì)量。

3 結(jié) 語(yǔ)

通過(guò)上述對(duì)注射劑實(shí)際生產(chǎn)中的常見問(wèn)題進(jìn)行分析可以看出，嚴(yán)格控制微生物及熱原數(shù)量是實(shí)現(xiàn)注射劑安全生產(chǎn)及使用的關(guān)鍵性技術(shù)。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)的控制，做好無(wú)菌操作措施，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、管道容器等進(jìn)行徹底滅菌，并加強(qiáng)操作人員的操作水平，為我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。