凍干制劑生產過程中質量風險分析及控制要點

于海成，李廣志，王艷紅

（國藥一心制藥有限公司，吉林 長春 130600）

凍干制劑是一種非常重要的制劑，被廣泛的應用到各種藥品的生產過程中。在生產過程中，由于凍干制劑降低微生物、內毒素污染和微粒污染等過程復雜性較高，因此對其進行質量風險分析及控制要點分析就顯得格外重要。

1 凍干制劑生產過程中的質量監(jiān)控

1.1 工藝用水

在凍干制劑的制備過程中，工藝用水使用的最多，從灌裝到配制溶劑都需要工藝用水。在溶解原輔料和清洗器具時，對工藝用水的質量有著十分嚴格的要求，這主要是因為注射用工藝用水中哪怕只存在一丁點的污染物，都會對凍干制劑的質量產生較大的影響。工藝用水的制備是一個相對比較復雜的過程，要通過對純化水進行多效蒸餾才能夠得到。為了達到注射用水的質量要求，要對純化水的質量進行嚴格的把控，在蒸餾過程中，也要注意蒸餾器的結構，在制作過程中定時為器具進行清潔和消毒，現在注射用水使用前并未用濾芯過濾

1.2 原料和輔料

在凍干制劑的制備過程中，如果原料中含有雜質，也會在一定程度上影響產品的質量和純凈度。因此，為了進一步保障凍干制劑的質量，在制作期間要對原料的質量進行嚴格的把控，主要體現在原料和輔料的選材上。首先，凍干制劑使用的原料和輔料都要達到注射用級別；其次，是原料和輔料的生產廠家的選擇上，要選擇大規(guī)模的正式的廠家進行合作，不要只考慮價格，產品供應商應為制藥企業(yè)合格供應商；然后，對原料和輔料的包裝也要進行嚴格的控制，包裝要具有良好的密封性，并且保障無漏氣、無破損等問題；最后，在使用原料與輔料時，按照正常的操作步驟使用，根據生產工藝需要適當添加活性炭，來將溶液中的雜質吸出來，有效的保障溶液中微粒的含量。所使用的活性炭也要注意其活性，這樣才能夠保障吸附效果。

1.3 料液過濾

在凍干制劑的制備過程中，料液過濾是去除雜質異物最有效的環(huán)節(jié)，同時也是最為重要的環(huán)節(jié)，對于過濾系統(tǒng)的要求比較高，必須全密閉，這樣才能滿足除菌級過濾要求。主要工藝步驟：料液先經過脫碳濾器進行除炭、再進行0.45微米預過濾，藥液pH調整和定容后，進行除菌過濾，采用冗余過濾方式進行，最后一道過濾要接近灌裝點，此外對過濾系統(tǒng)和灌裝系統(tǒng)要進行堿處理、滅菌處理。在過濾前，要確保除菌級過濾器完整性測試通過，濾芯材質的選擇，要經過料液與濾芯的相容性驗證。

1.4 凍干藥品的處理

在藥品進行完凍干處理之后，根據工藝要求采用高真空狀態(tài)壓塞或是充入一定量的無菌干燥空氣（或氮氣等）進行壓塞，然后進行軋蓋，達到完全密封狀態(tài)。在凍干藥品經過所有固定流程之后進行嚴格的密封包裝，最后通過檢驗符合產品質量標準后才可以放行出廠。

2 凍干制劑生產過程中質量風險控制要點

2.1 抓工藝管理

在凍干制劑的生產過程中，生產工藝規(guī)程是指導性文件，作為生產操作方法以及崗位生產記錄制定的依據，同時也是規(guī)范生產行為和管理的基礎。在生產工藝規(guī)程中，主要是對原料輔料以及稱重、內包裝處理、配制過濾、灌裝與半加塞以及軋蓋目檢包裝等流程進行明確的說明和規(guī)定。生產過程中的所有活動必須嚴格按照工藝規(guī)程執(zhí)行，這樣才能使凍干制劑的質量達到規(guī)定的標準，確保生產的凍干制劑是符合藥品生產質量管理規(guī)范要求。

2.2 抓人員管理

在凍干制劑的生產過程中，人員也會對其質量帶來影響，主要是人員身上皮膚碎屑、頭發(fā)、呼吸、衣服等掉落的顆粒，因此有效的控制人員對凍干制劑的影響也可以起到提高質量的作用。人員的污染主要來自配制過濾系統(tǒng)的清洗和滅菌過程和無菌潔凈室的制造過程這兩方面。在生產過程中，添加隔離設施是減少人員操作對凍干制劑帶來污染的關鍵。

2.3 抓細節(jié)管理

在凍干制劑生產過程中，細節(jié)也是影響質量的關鍵，貫穿著整個生產流程。俗話說：“細節(jié)決定成敗”就是這個道理，只要嚴格控制生產流程中的每一個環(huán)節(jié)，才能夠使生產出來的凍干制劑質量最佳。例如：物品、清潔劑、消毒劑的處理；最終產品的檢漏實驗等，都是生產過程中的關鍵環(huán)節(jié).

3 結束語

綜上所述，在凍干制劑的生產過程中，必須嚴格的把控每一個生產環(huán)節(jié)，確保沒有任何紕漏。為了更好的保障凍干制劑的質量，不僅要對生產環(huán)節(jié)進行嚴格的控制，還要加強生產人員的管理，最大限度的減少制凍干制劑被污染的可能，提高生產的效率，并確保凍干制劑的生產質量。