胰腺癌的治療進展

朱惠云 李敏

1海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433；2美國俄克拉荷馬大學健康科學中心，俄克拉荷馬州 73104

【提要】 胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其早期診斷和治療的方法有限，治療預(yù)后欠佳。手術(shù)切除是唯一可治愈胰腺癌的治療方式，但只有少數(shù)早期的胰腺癌患者符合手術(shù)條件，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已喪失手術(shù)機會。免疫治療、腫瘤微環(huán)境等新方法、新概念的提出，為胰腺癌的攻關(guān)帶來了曙光。

胰腺癌仍是一種高度致命的惡性腫瘤，預(yù)計在未來20至30年內(nèi)將成為癌癥死亡的第二大主要原因。現(xiàn)階段胰腺癌患者的5年生存率約為10%，80%～85%的患者為不可切除的或轉(zhuǎn)移性腫瘤[1]。即使對于可手術(shù)切除的胰腺癌，術(shù)后5年生存率僅為20%。在過去的10年中，關(guān)于胰腺癌的研究從診斷方法、圍手術(shù)期管理、放療技術(shù)到晚期胰腺癌的系統(tǒng)療法均已取得了相關(guān)的進展。筆者主要討論胰腺癌不同治療方式的應(yīng)用與前景。

一、胰腺癌的手術(shù)治療

胰十二指腸切除術(shù)是唯一一種有可能治愈胰腺癌的治療方式，手術(shù)范圍及手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤分期。早期胰腺癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后不佳[2]，擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能改善胰頭癌患者的預(yù)后[3]。標準胰十二指腸切除術(shù)足以達到治療胰腺癌最佳治療效果，患者術(shù)后生存率和生活質(zhì)量與擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)相當。胰頭癌患者手術(shù)方案的制定應(yīng)更加靈活，手術(shù)范圍的確定需綜合考量腫瘤的位置和疾病的嚴重程度。因此，提高胰頭癌患者胰十二指腸切除術(shù)后總生存率的關(guān)鍵是系統(tǒng)化的綜合治療。

二、腫瘤微環(huán)境與靶向治療

近年來胰腺癌腫瘤生物學研究聚焦于腫瘤微環(huán)境[4]。胰腺癌的生物學特征之一為腫瘤被細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)、免疫細胞、血管和參與構(gòu)成間質(zhì)的神經(jīng)成分包裹。基質(zhì)活動可能是促進腫瘤進展的保護性反應(yīng)，基質(zhì)/促纖維化反應(yīng)被認為是化療藥物向腫瘤靶細胞傳遞的主要屏障。胰腺癌組織中胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells, PSCs)產(chǎn)生膠原基質(zhì)。PSCs相關(guān)研究的鼻祖Apte教授[5]認為PSCs在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。隨后越來越多的研究表明，PSCs參與促進胰腺癌的進展，同時針對癌細胞和重組間質(zhì)的治療策略或許能改善胰腺癌臨床治療效果[6]。纖連蛋白(fibronectin, FN)是一種細胞外基質(zhì)整合素結(jié)合蛋白，是胰腺癌基質(zhì)組成的成分之一。FN在胰腺癌中顯著高表達，可通過多種機制促進腫瘤進展、轉(zhuǎn)移以及化療耐藥。FN可將高表達的腫瘤蛋白SPARC轉(zhuǎn)化為抗腫瘤蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細胞毒性，是胰腺癌治療的新靶點。胰腺癌組織乏血供和低灌注的特性阻礙藥物的傳遞，上調(diào)胰腺癌中低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)和促血管生成的VEGF-A蛋白表達可促進分泌的VEGF-A進入腫瘤微環(huán)境中[8]。血管生成及其潛在治療效益在胰腺癌中的重要性目前已在基礎(chǔ)和臨床研究中得到了探究。VEGF-A表達增高和微血管密度增加提示患者預(yù)后差。在胰腺癌小鼠模型中敲除VEGF-A的表達可減小腫瘤體積同時提高生存率。相關(guān)臨床試驗提示靶向治療抑制胰腺癌組織內(nèi)血管生成可提高患者生存率。

三、免疫治療

2013年癌癥免疫療法被《Science》雜志稱為腫瘤治療年度突破。免疫療法可提高胰腺癌治療的療效，此后免疫治療和免疫調(diào)節(jié)受到越來越多的關(guān)注。胰腺癌的免疫治療在過去幾年內(nèi)取得明顯進展，突顯出了良好的臨床效果[9]。胰腺癌的免疫治療策略包括應(yīng)用免疫抑制劑、治療性疫苗和聯(lián)合免疫治療。疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生能夠識別并殺滅胰腺癌細胞的特異性T細胞。然而腫瘤微環(huán)境屏障可抑制T細胞浸潤進而影響其功能發(fā)揮，相關(guān)機制有待進一步研究。腫瘤內(nèi)異常功能T細胞(衰竭T細胞)可作為免疫失效標志細胞，用以描述胰腺癌中不同細胞的免疫抑制效應(yīng)和分子通路。目前，免疫抑制劑聯(lián)合化療、放療或抗腫瘤疫苗治療胰腺癌已顯示出巨大的臨床療效。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，TAMs的存在與胰腺癌進展及預(yù)后不良相關(guān)[10]。近年來TAMs靶向治療已成為一種治療胰腺癌的新策略，TAMs通過提高T細胞免疫應(yīng)答，或可成為解決腫瘤細胞化療耐藥的新方法。此外，隨著更多胰腺特異性抗原被發(fā)現(xiàn)，免疫療法和聯(lián)合療法有希望提高胰腺癌的臨床療效。

四、新型治療靶點

標準的化療和放療對胰腺癌患者的預(yù)后沒有顯著的改善。在過去的幾十年里，胰腺癌的治療以化療為主，化療方案主要是吉西他濱和以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，但效果不盡如人意。由于胰腺癌組織乏血供的特點，腫瘤微環(huán)境和細胞外基質(zhì)包繞腫瘤細胞，阻斷化療藥物向癌組織輸送，進一步削弱了傳統(tǒng)化療療效。因此，尋找胰腺癌新型分子標志物和治療靶點，為進一步診斷和治療提供依據(jù)已迫在眉睫。分子標志物等位基因特異性失衡突變(mutant allele specific imbalance, MASI)和生物標志物在胰腺癌的進展和治療指導(dǎo)中具有一定的影響[11]。在許多癌癥中，MASI是預(yù)后不良的標志。MASI伴隨野生型等位基因的丟失可促進腫瘤的惡性增長。有證據(jù)表明，KRAS基因突變與胰腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。另外，作為生物標志物，胰腺癌的不同生物特性可用于胰腺癌患者的分類，從而采取更加有效的個性化治療方案。作為提高早期診斷率的方法之一，分析胰腺癌相關(guān)可控和不可控危險因素也是必不可少的。通過大數(shù)據(jù)和人工智能分析制定針對高危人群的有效篩查和預(yù)防策略，有助于胰腺癌的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)[12]。

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