兒童藥物性肝損傷的病因、臨床特點及預后

陳書平 安紅軍 郜水菊 李文麗

藥物性肝損傷(DILI)是藥物自身或者其代謝產(chǎn)物于疾病治療過程中引起的肝細胞炎癥表現(xiàn)。藥物本身造成的肝損傷是因內源性肝毒性和對藥物特異性反應引起的，主要與藥物劑量相關，而藥物的代謝產(chǎn)物造成的肝損傷是人體對藥物的過敏或特殊反應，只發(fā)生于少數(shù)敏感個體中，通常與藥物使用劑量無關，實際中通常是不可預測的[1-2]。DILI已成為了導致肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的常見原因，流行病學研究表明，國內DILI占全部肝病的1%～5%，占急性肝炎的10%。然而由于DILI臨床表現(xiàn)較為復雜且常規(guī)實驗室檢查結果缺乏特異性，因此DILI的及時診斷仍為一項重大的臨床挑戰(zhàn)[3-4]。兒童是一類特殊人群，由于本身免疫功能尚未完善，并且結合我國中藥/中成藥、醫(yī)用保健藥物及抗菌類藥物濫用的實際情況，當兒童接觸并使用這些藥物即可促使機體產(chǎn)生免疫等特異性反應，抑或直接由藥物本身或其代謝產(chǎn)物帶來毒性作用而引發(fā)肝臟損傷[5]。近年來，關于人群中DILI的報道逐步增多，相關研究也廣泛地開展起來，但關于兒童DILI的研究仍然偏少，本研究旨在回顧兒童DILI資料，以提高醫(yī)務工作者對兒童DILI的認識。

資料與方法

一、研究對象

2007年1月至2019年12月收治兒童DILI患者(<14周歲)128例(男76例、女52例)，年齡(7.4±2.9)歲。診斷參考RUCAM量表(成人)[6]。排除標準：其他類型引發(fā)肝損害疾病，如病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病或自身免疫性肝炎；肝病相關并發(fā)癥，如腹水、消化道出血。研究符合我院倫理委員會要求并獲取患者法定監(jiān)護人同意。

二、研究方法

測定肝功能、凝血指標。兒童DILI臨床分型按照國際醫(yī)學組織理事會判斷標準[7]。DILI嚴重程度分級按照藥物性肝損傷診治指南[8]。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、DILI病因

原發(fā)疾病包括呼吸道感染、惡性腫瘤、藥物過敏及局部炎癥疾??；藥物種類包括西藥和中藥/中成藥兩類。西藥70例(54.7%)，包括抗菌類藥物(大環(huán)類酯類、青霉素類、頭孢菌素類)；抗結核類藥物(異煙肼、利福平)；抗腫瘤藥物(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)；激素類藥物。中藥/中成藥26例(20.3%)，包括中藥/中成藥制劑、草藥。聯(lián)合使用32例(25.0%)。

二、臨床特點

患者最小為5月齡，最大14歲，1歲以下8例(6.3%)，1～3歲11例(8.6%)，4～9歲68例(53.1%)，10～14歲41例(32.0%)。DILI臨床分型中肝細胞型80例(62.5%)，膽汁淤積型24例(18.8%)，混合型24例(18.8%)。DILI嚴重程度分級輕度56例(43.7%)，中度65例(50.8%)及重度7例(5.5%)。經(jīng)肝組織穿刺(共78例，60.9%)病理表現(xiàn)：伴有炎性細胞浸潤、肝細胞脂肪變性、肝細胞點狀壞死和(或)界面性肝炎。兒童DILI患者臨床表現(xiàn)：乏力72例(56.3%)；食欲下降69例(53.9%)；惡心、嘔吐25例(19.5%)；皮膚黃染或尿黃38例(29.7%)；皮膚瘙癢或皮疹16例(12.5%)。

三、臨床轉歸

兒童DILI患者經(jīng)停藥、對癥治療后，治愈24例(18.8%)，好轉90例(70.3%)，未愈14例(10.9%)，無死亡病例。定義治愈、好轉病例為有效組(n=114)，未愈病例為無效組(n=14)。兩組患者年齡、丙氨酸轉氨酶(ALT)、國際標準化比值(INR)及藥物種類均存在統(tǒng)計學差異(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料[%，(±s)]比較

討 論

引起兒童肝臟組織受到損傷的因素有多種，其中因患者原發(fā)疾病而采用藥物治療并最終致使肝臟受損的病例占很大一部分。兒童群體中的常見疾病包括呼吸系統(tǒng)的感染、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或炎癥感染等，臨床實踐中通常采取的治療方式為藥物治療，藥物種類主要包括抗菌類藥物、抗腫瘤藥物及免疫抑制類等，另外國內中藥/中成藥的使用頻次較高[9]。這些藥物在使用的過程中，可能直接對患兒帶來毒性作用、代謝紊亂或藥物過敏反應等，兒童對藥物肝臟代謝能力不足，出現(xiàn)肝臟相關實驗室指標升高、肝組織病理異常等表現(xiàn)[10-11]。

回顧此次研究中的128例兒童DILI患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)導致患者致病的藥物主要為西藥和中藥/中成藥兩類，西藥聯(lián)合中藥/中成藥和單獨使用的患者數(shù)量均占有一定比例，當比較治療后治愈和好轉DILI患者時，發(fā)現(xiàn)中藥/中成藥、聯(lián)合使用的患者預后情況要顯著差于西藥使用患者。治療治愈和好轉患者年齡也存在明顯差異，由表1可知，有效DILI患者年齡明顯高于無效的，原因為年齡增加后，機體對藥物或其代謝產(chǎn)物的代謝能力增加。在肝臟相關實驗室指標中，我們發(fā)現(xiàn)ALT、INR也是能夠影響兒童DILI患者臨床轉歸結局的。其他DILI臨床資料中，治愈和好轉患者比較時并未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別，例如DILI臨床分型及DILI嚴重程度分級。在DILI嚴重程度分級患者比例中可以發(fā)現(xiàn)，此次研究中的重度分級患者占比較少，需要今后納入更多重度兒童DILI患者來進一步加以研究。臨床特點，諸如兒童年齡分布、經(jīng)肝組織穿刺病理表現(xiàn)及兒童DILI患者臨床表現(xiàn)等，與先前研究結論均有相似之處[12-15]。