硫酸慶大霉素藥劑學研究進展

劉錦妮，李黃琨，吳海港， 楊靜歡， 張 田，李銀嬌，姬萬民，徐光科*

（1.信陽農林學院，河南信陽 464000；2.瑞普（天津）生物技術股份有限公司，天津空港 300308）

硫酸慶大霉素是臨床中治療細菌感染的重要抗生素之一（Avent等，2011），因其抗菌譜廣、抗菌活性強，在臨床上用于治療各種桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭氏陽性球菌等敏感菌引起的疾病。現階段我國已成為硫酸慶大霉素的主要生產國 （陳杖榴等，2016）。硫酸慶大霉素在臨床使用過程中存在一些待解決的問題。如慶大霉素的用量大且實際治療效果不一，此外，對于胃腸道疾病的治療，只有內服腸道內濃度最高、效果最佳，而且慶大霉素長時間、大劑量的使用，易造成耳、腎毒性。以“慶大霉素”“ 制劑”“藥物動力學”“gentamycin”“preparation”“ pharmacokinetics”為關鍵詞，組合查詢1988-2018年在中國知網、萬方、維普、中國專利信息網、PubMed、Web of Science等國內外數據庫中收錄的相關文獻，共檢索到相關文獻261篇，其中有效文獻44篇。本文就硫酸慶大霉素制劑學及藥物動力學方面的研究進行歸納、總結，旨在為硫酸慶大霉素制劑的進一步研究與開發提供參考。

1 硫酸慶大霉素制劑學研究進展

1.1 硫酸慶大霉素常規制劑研究進展

1.1.1 注射液 目前，藥典中硫酸慶大霉素收錄的制劑有注射液、片劑、顆粒劑、滴眼液等普通制劑（中國獸藥典委員會，2015）。硫酸慶大霉素易溶于水，性質較為穩定，但對溫度較為敏感，王洪萍（2011）等對硫酸慶大霉素注射液的工藝進行研究和探討，結果表明在硫酸慶大霉素注射液生產中，配制濃料的注射用水溫度和抗氧劑的加入順序對該藥物穩定性有影響。李靜等（2012）對硫酸慶大霉素注射液制備工藝進行研究，結果表明pH調節劑影響硫酸慶大霉素注射液的穩定性，這和楊國存等（2012）研究結果相似。崔陽等（2011）以慶大霉素和林可霉素為主藥，制備出林可霉素-慶大霉素復方注射液，并對該注射液的藥物動力學、毒理學及殘留進行了研究，結果表明該注射液對豬鏈球菌具有較好活性，安全性高。左儒楠等（2018）研究制備了硫酸慶大霉素和氟尼辛萄甲胺復方注射液，該注射液澄明度檢查未檢出可見異物，pH在7.0～7.5，無熱原出現。

1.1.2 口服制劑 硫酸慶大霉素口服制劑研究也是目前關注的熱點，李彪等（2014）根據硫酸慶大霉素制劑療效差以及吞咽有困難等問題，制備硫酸慶大霉素凍干口腔崩解片，該片劑具有崩解迅速，藥物起效快，吸收充分，服用方便，口感好，避免肝臟首過效應的特點。硫酸慶大霉素片劑在制備過程中容易出現龜裂等質量問題，郭文等（2014）對硫酸慶大霉素片處方及工藝進行研究，改進后制備的片面光滑，性能穩定，產品質量符合中國藥典要求。王永玲（2005）、陳旭等（2009）采用硫酸慶大霉素為主藥制備的復方硫酸慶大霉素口服溶液，其對急、慢性胃炎和腸炎以及胃腸痙攣的療效確切。彭君茹等（2017）對復方硫酸慶大霉素顆粒劑處方進行分析，確定以硫酸慶大霉素、黃芩苷為主藥，采用不同比例制備出復方硫酸慶大霉素顆粒，該顆粒劑的粒度、溶化性、干燥失重等均符合中國藥典中相關指標的規定。

1.1.3 外用制劑 近些年來，硫酸慶大霉素外用制劑的發展較為迅速，劉繼東等（2011）以硫酸慶大霉素為主藥，制備出硫酸慶大霉素眼用制劑，此外硫酸慶大霉素滴鼻劑工藝研究與創新也是眾多學者研究的熱點 （Khalil等，2016；江寅生等，2000）。

1.2 硫酸慶大霉素新制劑研究進展

1.2.1 凝膠劑 硫酸慶大霉素凝膠劑研制是該制劑研究的熱點。蘇石旺等（2012）采用卡波姆為基質，制備出硫酸慶大霉素凝膠劑，該凝膠劑均勻細膩，質量穩定。汪小強（2016）針對犢腹瀉疾病，選擇高敏感硫酸慶大霉素為主藥，以Tween-80、甘油、可溶性淀粉和CMC-Na作為凝膠劑主要基質成分，制備出專用口服凝膠止瀉劑，該凝膠劑使用安全，療效顯著，且具有一定緩釋效果。此外采用高分子阻滯劑、增溶穩定劑等輔料，制備出硫酸慶大霉素注射用原位凝膠制劑，該制劑可用于肌肉注射或皮下注射給藥，具有治療穩定、給藥方便、半衰期長，治療療效確切等優點，實現一個療程僅需給藥一次，具有較好的緩釋效果 （Miller等，2014）。

1.2.2 緩釋口服制劑 徐深等（1991）根據流體動力學平衡控釋系統原理研制了硫酸慶大霉素胃內滯留漂浮型緩釋片，該緩釋片于釋放介質中漂浮達12 h，明顯長于普通片，具有明顯的緩釋效果。王文喜等（2013）采用擠出滾圓法制備含藥丸芯，運用流化床包衣技術對丸芯進行多層包衣以控制微丸的漂浮性和藥物的釋放特性，獲得性能良好的慶大霉素普魯卡因胃漂浮緩釋微丸，該微丸在人工胃液中迅速起漂，8 h漂浮百分率超過90%，達到了漂浮與緩釋的雙重要求。周志彬（2001）以聚（二聚酸-癸二酸）共聚物為藥物緩釋材料，慶大霉素為模型藥物，采用熱熔法制備慶大霉素-聚酸酐緩釋藥棒，體外釋藥結果表明，在37℃時質量分數為0.9%的生理鹽水體系中，該緩釋藥棒的體外釋藥時間為25 d，具有明顯緩釋作用。

1.2.3 靶向制劑 卓如意等（2008）將硫酸慶大霉素與抗大腸埃希菌抗體用化學修飾劑進行偶聯制備成靶向硫酸慶大霉素，體外抗菌試驗表明靶向硫酸慶大霉素對大腸埃希菌具有優良抗菌效果，其抑菌效果明顯優于硫酸慶大霉素。另外采用明膠為載體，制備硫酸慶大霉素/明膠微球復合物，然后和一定濃度的絲素蛋白偶聯，制備出負載硫酸慶大霉素/明膠微球復合物的絲素蛋白多孔復合支架，該制劑具有長效、緩釋及靶向作用（Della等，2016）。陳浩等（2010）、魏坤（2014）分別報道了硫酸慶大霉素多孔輕基磷灰石/PLGA微球和硫酸慶大霉素聚乳酸/納米輕基磷灰石復合微球制備工藝及方法，所得硫酸慶大霉素制劑載藥量高、包封率高、可長期緩釋、并具有較強靶向作用。

1.2.4 膜劑 李延業（1995）以聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉為膜基質，制備復方慶大霉素口腔膜瘍，對口腔潰湯有良效。李霖等（1996）根據硫酸慶大霉素在耳內存留時間短及不穩定的缺點，以聚乙烯醇等為載體制備硫酸慶大霉素膜劑，對中耳炎具有較好的臨床療效。連紅等（2016）公開了慶大霉素膜制備工藝，該膜劑有效成分損失較少，質量穩定。

1.2.5 其他新制劑 王純建等 （1997）、于西全（1998）報道了慶大霉素霜劑處方工藝及制備方法，該霜劑對皮膚刺激性小，具有緩釋、長效的功能。陳杰等（2007）選擇純度較高的膠原蛋白溶液、硫酸慶大霉素和殼聚糖溶液制得具有緩釋作用的膠原海綿，該制劑性質穩定，具有較好的應用價值。

2 硫酸慶大霉素藥物動力學研究進展

性別、給藥途徑及給藥時間等因素可影響硫酸慶大霉素的藥物動力學參數。研究表明，男性慶大霉素的消除速率常數低于女性。同樣肌注硫酸慶大霉素后，其在公雞體內的生物利用度可以達到95%，但在火雞體內的生物利用度僅為21%，而貓體內生物利用度為68%（Choi等，2018）。而且給藥途徑不同硫酸慶大霉素的藥物動力學參數也不一致，但是不同肌肉注射給藥物動力學差異不顯著。例如在同等劑量條件下，皮下注射給藥后，藥物的達峰濃度要低于肌肉注射給藥，但達峰時間要長于肌肉注射給藥（Llanos等，2017），這可能與皮下注射點的血流量較小有關。而氣管滴入慶大霉素可預防和治療氣管切開病人呼吸道感染，給藥后可迅速吸收入血，腎功能正常患者以2 mg/kg氣管滴入，其消除半衰期與肌注及靜滴相似，但以4 mg/kg給藥時，腎功能正常，但慶大霉素的體內藥動學過程發生了顯著變化，其機制不明（顧超寧等，1992）。此外不同時間給藥同樣也會影響該藥物的血藥濃度和藥物動力學參數 （朱新波等，2004）。

同一個體或種屬，改變其生理病理狀態，其藥物動力學參數也不盡相同。例如胖瘦、年齡、懷孕以及其他因素都可以改變硫酸慶大霉素藥物動力學參數。研究結果表明，年齡對硫酸慶大霉素體內過程影響顯著，朱新波等（2004）以豚鼠為試驗動物，按照與人類等效劑量肌肉注射慶大霉素，用高效液相法分析兩組藥動學特點，結果表明幼年組血藥濃度顯著高于成年組；Brown等（1991）報道慶大霉素在幼齡動物中表觀分布容積為0.35 L/kg，但在成年中為0.227 L/kg。同時生理狀態不同也會影響慶大霉素的體內過程，采用單劑量注射硫酸慶大霉素后，肥胖的穩態分布容積和清除率明顯低于瘦弱，但二者的半衰期相差不大，其可能由于硫酸慶大霉素為弱脂性，不能充分的分布到脂肪組織中（Wright等，1991）。 Zarowlt等（1992）對9例營養不良患者體內慶大藥物動力學進行了研究，并以17例營養正常為對照，結果表明營養不良組慶大的分布容積為0.4 L/kg，明顯高于對照組0.29 L/kg；而高蛋白食物明顯增加慶大霉素的清除率，在靜注慶大前2 h，給試驗用犬服用濃豆漿（食入蛋白量為10 g/kg），慶大霉素的藥時曲線下面積顯著降低，機體清除率由（0.98±0.19）L/h增至（1.67±0.18）L/h（黃林清等，1993）。 說明營養狀況和飲食同樣會影響硫酸慶大霉素的藥物動力學特征。

疾病情況同樣會影響硫酸慶大霉素體內藥物動力學特征，研究發現，對健康的采取3 mg/kg體重給藥后，3 h后藥物濃度達到362μg/mL，而在患有腎盂腎炎的動物體內，其藥物濃度遠低于362μg/mL，可能與腎髓質的潴留有關（Jernigan等，1988）。楊金云等（1990）對慶大霉素在不同腎功能的老年患者血藥濃度進行研究，結果表明藥物動力學參數差異顯著，且慶大霉素在老年體內的處置過程與腎功能有關。此外在合并慢性呼吸衰蝎慢性肺心病患者體內，硫酸慶大霉素的藥動學性質明顯的改變，表現為消除速率減慢，在細菌性心內膜炎患者中，硫酸慶大霉素的消除半衰期平均延遲至4.7 h，并與肌酐清除率和分布容積相關（張銘窮等，1996）。

3 結語

硫酸慶大霉素是一種廣譜、高效氨基糖苷類抗生素，在臨床得到廣泛應用，然而近年來由于抗生素濫用，耐藥菌株不斷出現，常用治療藥物的療效有待隨時求證，因此加大對其制劑的研發力度，了解硫酸慶大霉素的藥物動力學特點，對于臨床合理用藥、制定個體化給藥方案具有十分重要的意義。