326例特發性膜性腎病的臨床和病理特點及預后分析①

廖雪玲，尹友生，歐 俊，覃新芳，韋家智，陽玉中

(桂林醫學院附屬醫院,廣西 桂林 541001)

特發性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy, IMN)是一種常見的自身免疫性腎小球疾病，是成人腎病綜合征的主要病因，其病理表現為腎小球基底膜上皮細胞內免疫復合物的形成和腎小球基底膜的彌漫性增厚。腎小球足細胞和(或)基底膜的抗原形成免疫復合物，激活補體，導致濾過屏障受損，進而引起蛋白尿等臨床表現[1]。有研究表明，特發性膜性腎病的緩解率、并發癥的發生、預后等與患者的年齡有很大的關系[2]。筆者從不同年齡段分析了IMN患者的臨床、病理特點以及預后情況，為IMN的臨床診療及預后評估提供一定的理論依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月至2019年12月326例IMN患者臨床、病理特點以及預后。326例中男186例(57.06%)，女140例(42.94%)，男∶女=1.33∶1；年齡16～75歲，中位年齡50歲。納入標準為腎穿診斷為膜性腎病，且排除乙肝、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、藥物、腫瘤等繼發因素。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的基本信息，如年齡、民族、血壓、BMI指數等，并根據WHO對年齡的劃分標準，將IMN患者分為以下3組：16歲≤年齡≤44歲為青年組(n=92例，28.22%)，45歲≤年齡≤59歲為中年組(n=166例，50.92%)，年齡≥60歲為老年組(n=68例，20.86%)。

1.2.2 實驗室檢查 收集IMN患者實驗室生化等指標，如24 h尿蛋白定量(24 hPro)、血紅蛋白(Hb)、TP(總蛋白)、ALB(血漿白蛋白)、FBG(空腹血糖)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、補體C3、IgG等。

1.2.3 病理資料 根據鄒萬忠教授主編的第4版《腎活檢病理學》標準，將IMN的病理分型分為 5 期(Ⅰ～Ⅴ期)[3]。光鏡重點觀察系膜與基底膜增生程度、腎小球硬化、腎小管間質和腎小血管的病變性質和程度，根據腎小管、腎間質病變分布及程度分為小灶性(總面積小于25%)、多灶性(占總面積25%～50%)、彌漫性(占總面積的75%以上)。冰凍切片直接免疫熒光法觀察腎組織中 IgA、IgG、IgM、C3、 C4、C1q 及Fib等，觀察免疫球蛋白和補體沉積的種類、強度及部位。

1.3 IMN的治療與預后標準

IMN的治療方案均參照2014年《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[4]進行治療，治療結局分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或無反應(NR)，出現CR即為觀察終點，PR、NR觀察期至少為12月，不足12月者予以剔除，最長觀察期為83個月。CR定義為尿蛋白排泄低于300 mg/d，血清肌酐水平穩定；PR定義為尿蛋白排泄少于3.5 g/d或少于基線蛋白尿的50%，且血清肌酐水平穩定；當尿蛋白排泄量維持在基線值的50%以上或血清肌酐水平逐漸升高時或出現嚴重并發癥，如尿毒癥、嚴重感染等，即為NR[2]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 不同年齡組臨床資料對比

青、中、老年3組IMN患者的一般資料及實驗室檢查存在一定的差異性：除去30例原有高血壓病史(青年組2例、中年組18例、老年組10例)，3組IMN患者之間收縮壓具有統計學意義(P<0.01)，老年組收縮壓均高于青年組與中年組；3組IMN患者的高血壓發生率有統計學意義(P<0.01)，老年組IMN高血壓發生率明顯比中、青年組高；老年組的血紅蛋白(Hb)低于青年組(P<0.01)和中年組(P<0.05)；老年組尿素氮(BUN)高于青年組及中年組(均P<0.01)，中年組的尿素氮也比青年組高(P<0.01)；3組患者的性別、民族、BMI值、水腫、24 h尿蛋白定量、血尿、TP、ALB、FBG、Cr、TG、CHOL、LDL、C3、IgG等比較差異無統計學意義。詳見表1～表2。

表1 不同年齡組IMN患者一般資料及臨床表現對比

表2 不同年齡組IMN患者實驗室指標對比

(續表2)

2.2 不同年齡組病理資料對比

326 例特發性膜性腎病中，除去9例因組織損壞無法分期或因冰凍切片無球等原因，對317例IMN進行病理分析，以Ⅱ期膜性腎病表現為主(71.29%)。免疫熒光以 IgG 沉積為主(94.95%)，其后依次為補體 C3 、 IgM 、補體 C1q 、纖維蛋白相關抗原Fib 、IgA沉積。接近一半IMN患者病理表現有腎小球硬化(46.06%)以及系膜增生者(40.69%)，少量伴新月體形成(5.36%)，且大多數IMN患者有間質性的病理損傷，表現為腎小管萎縮、間質纖維化以及腎小動脈管壁增厚者(或管腔狹窄)。病理表現詳見圖1。

圖1 317例IMN患者病理特點

317例IMN患者青、中、老年3組病理表現以Ⅱ期膜性腎病為主，且以中年患者發病居多。3組Fib、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化比較差異有統計學意義(P<0.05)，IgG、IgM、IgA、C3、C1q、新月體、系膜增生硬化、腎小動脈管壁增厚比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組間病理特點比較詳見表3。

表3 各年齡組腎臟病理表現(n,%)

(續表3)

2.3 不同年齡組治療效果對比

除去觀察期不足12月以及失訪等原因的患者共100例，剩余216例進行治療效果觀察分析，3組的療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。3組IMN患者治療前后的24 h尿蛋白定量、ALB、血Cr比較有統計學意義(P<0.05)。治療后24 h尿蛋白定量較治療前基線值明顯下降，治療后ALB較治療前基線值明顯好轉，3組治療后血Cr較治療前均稍有升高。詳見表5。

表4 3組IMN患者療效(n,%)

表5 3組IMN患者治療前后24 hPro、ALB、Cr比較

2.4 影響預后的因素

以IMN治療預后緩解程度(緩解=CR+PR,未緩解=NR)作為因變量探究年齡、性別、是否水腫、是否患有高血壓；Hb、FBG、Cr、ALB、BUN、FPG、Cr、24 hPro等實驗室檢查以及免疫組化、是否伴有腎小球硬化、新月體、腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎小動脈增厚等病理特點對該病治療預后是否有影響，Logistics回歸分析發現Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質纖維化是影響IMN治療預后的危險因素(P<0.05)。詳見表6。

表6 IMN治療預后因素分析

3 討論

膜性腎病(Membranous nephropathy)是成人腎病綜合征最常見的病理類型，特發性膜性腎病(IMN)占膜性腎病的20%以上，當患者有原發性腎病而無繼發性腎病，如乙型肝炎相關腎炎、狼瘡性腎炎或惡性腫瘤時，可診斷為特發性膜性腎病[5-6]；約40%的IMN患者在5～15年內進展為終末期腎功能衰竭[7],對IMN患者個人、家庭以及社會造成巨大的生理及經濟負擔，因此，對IMN疾病臨床特點及預后認知，及早甄別影響IMN的預后因素，可能有助于延緩該疾病的進展。

本研究IMN患者共326例，男女比例為1.33∶1，發病年齡中位數50歲，腎病綜合征表現達81%以上，超過半數的患者伴有血尿，臨床表現與國內外研究報道相似[8-9]。本研究IMN患者老年組的收縮壓及高血壓發生率比中青年高，老年患者BUN較中青年組高，這可能與老年患者血管僵硬及彈性下降、腎臟結構組織退化有關。

本研究顯示IMN患者病理特點分期以Ⅱ期膜性腎病為主，3組腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化比較具有統計學意義，且老年人的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化發生比例較中青年組高，Logistics回歸分析也提示腎小球硬化、腎間質纖維化是影響IMN預后的危險因素，這可能與老年IMN患者疾病過程中合并高血壓，導致腎小球及腎間質損傷有關[10]。

本研究3組IMN患者治療效果無統計學意義，可能與以下因素有關：①本研究未設定統一的觀察終點時間有關。②這是一項單中心回顧性臨床研究。③觀察時間部分偏短，后續隨診有一定程度的丟失，可能會導致最終數據的偏差。因此，需要大規模臨床和基礎研究來進一步證實這些結果，但3組IMN患者治療后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白情況均改善良好。

左科等[11]研究表明腎活檢時Cr升高以及病理上腎小管間質慢性化病變是影響IMN患者預后的獨立危險因素。倪小秋等[12]研究發現LDL水平與蛋白尿相關較密切，脂質通過腎臟微血管損傷、內皮功能損傷等途徑促進腎臟結構及功能的損傷。Gupta 等[13]認為腎小球硬化是IMN進展的重要危險因素。本研究中經Logistics回歸分析顯示Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質纖維化是影響IMN預后的危險因素，這與上述研究是基本符合的。

綜上所述，本研究結果提示IMN好發于中老年、男性患者，主要臨床表現為腎病綜合征，主要病理分期為Ⅱ期膜性腎病。Cr、LDL、腎小球硬化、腎小動脈增厚、腎間質纖維化是影響IMN預后的危險因素，因此，IMN患者應該及時就診，臨床診斷腎病綜合征后，如無禁忌及時進行腎臟病理穿刺，積極個體化治療，緩解危險因素，保護腎臟功能，改善預后，提高疾病治愈緩解率，減輕患者家庭及社會負擔。本研究不足之處是單中心回顧性研究，今后我們將擴大樣本量，進行多中心、前瞻性，并且增加一些預測指標，以便得到更多IMN的診療依據。