多囊卵巢綜合征臨床診斷與治療的研究進(jìn)展

吳 鵬 趙開雷 郝維敏 井 水

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院 宿州市立醫(yī)院，安徽省宿州市 234000

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期異常、高雄激素血癥、胰島素抵抗、代謝異常等。PCOS在中國漢族育齡女性中的發(fā)病率約為5.6%[1]，并有逐年升高的趨勢。PCOS是一個復(fù)雜的多因素疾病，與遺傳基因、生活方式等都有所關(guān)聯(lián)，至今病因尚未明確。目前臨床診斷及治療方案繁多各異，尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就PCOS臨床診療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床方案提供依據(jù)。

1 PCOS的病因

PCOS的發(fā)病機(jī)制目前仍在研究當(dāng)中，引發(fā)PCOS的因素是多方面的。遺傳基因以及一些不良的生活方式，以及二者之間的聯(lián)合作用都有可能會引發(fā)PCOS。M.Olszanecka-Glinianowicz等[2]研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者體內(nèi)抗米勒激素(AMH)較正常人偏高，提示AMH編碼基因可能參與其中。SIRT1基因能夠調(diào)節(jié)DNA損傷，它與PCOS發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)性也有所報道[3]。褪黑素受體基因1B(MTNR1B)多態(tài)性不僅與PCOS的易感性有關(guān)，而且會推動PCOS病程的發(fā)生發(fā)展[4]。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)在葉酸代謝、DNA甲基化和RNA的合成中發(fā)揮重要作用。J.B.Wu等[5]發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T和A1298C位點突變與PCOS風(fēng)險之間的存在相關(guān)性。除此之外，促黃體生成素在PCOS患者體內(nèi)作用增強(qiáng)，有研究表明其中發(fā)生了LH亞型的突變[6]。化學(xué)暴露也是PCOS發(fā)生的主要原因之一。長期接觸化學(xué)產(chǎn)物，如農(nóng)藥、車輛廢氣、工業(yè)污染物、化妝品、家庭清潔劑、化療藥物等，這些化學(xué)產(chǎn)品含有鄰苯二甲酸酯、對羥基苯甲酸酯、異丙醇、戊二醛、二苯甲酮、松節(jié)油、金屬(硫酸鎳、氯化鈷)、二苯甲酮等[7]，都有可能會引發(fā)PCOS。在包裝食品和罐頭食品中存在的雙酚A(BPA)等化學(xué)物質(zhì)，長期接觸也會造成生殖問題，其中包括PCOS[8]。

2 PCOS的臨床診斷

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1990年，由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)召開的會議確定了PCOS的癥狀和體征，這是最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除可引起排卵障礙或高雄激素的其他疾病(如高泌乳素血癥、Cushing綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等)，同時要具有高雄激素血癥的臨床和生化表現(xiàn)且持續(xù)無排卵。然而該標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS不需要確認(rèn)卵巢的多囊樣改變。臨床發(fā)現(xiàn)PCOS的癥狀遠(yuǎn)比“NIH標(biāo)準(zhǔn)”更加復(fù)雜與廣泛，因此該標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭議。

2003年度鹿特丹共識研討會確定了PCOS的主要特征為高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂和胰島素抵抗[9]，同時制定了“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”。相較“NIH標(biāo)準(zhǔn)”“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”在其基礎(chǔ)上增加了卵巢多囊樣改變(PCO)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即排卵障礙、高雄激素血癥的臨床和生化表現(xiàn)、PCO，三者滿足其二即可診斷為PCOS。因此該項標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展了高雄激素血癥合并PCO和排卵功能異常合并PCO兩個亞型。

部分學(xué)者認(rèn)為“鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”的界定過于寬泛，無法準(zhǔn)確診斷PCOS。2006年美國雄激素過多學(xué)會(AES)結(jié)合“NIH標(biāo)準(zhǔn)”及“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”，在原有基礎(chǔ)上定義高雄激素血癥的臨床和生化表現(xiàn)為PCOS診斷的必備條件，排卵障礙和PCO滿足其一即可診斷為PCOS。有研究者認(rèn)為可能存在無高雄激素血癥的PCOS，仍需更多的臨床研究進(jìn)行驗證該標(biāo)準(zhǔn)。

由于存在種族間差異，亞洲人種在PCOS的發(fā)病表型上與歐美人種有所不同。有鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組于2007年制定了中國PCOS診斷專家共識，推薦采用“鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”，同時細(xì)化了部分診斷標(biāo)準(zhǔn)。該項標(biāo)準(zhǔn)是基于中國人群研究而制定，具有重要的指導(dǎo)意義。

2.2 診斷方法

2.2.1 基礎(chǔ)體溫測定：基礎(chǔ)體溫(BBT)測定是PCOS診斷的一個參考指標(biāo)。正常健康女性的體溫呈雙向型，即女性排卵后，體溫上升0.3～0.4℃，這種體溫升高持續(xù)至下次月經(jīng)前停止。而PCOS患者體溫呈單向型，體內(nèi)因無排卵而孕激素分泌缺乏，體溫雖有波動，但無持續(xù)性的升溫現(xiàn)象。

2.2.2 B超技術(shù)： B超技術(shù)是臨床診斷PCOS的主要方法。連續(xù)多次檢測排卵情況，無優(yōu)勢卵泡發(fā)育及排卵跡象的，即有排卵障礙的可能。有研究表明，通過陰道B超，能夠有效地檢測PCOS患者卵巢的病變組織，發(fā)現(xiàn)PCOS患者在卵巢容積、卵泡技術(shù)、卵巢血流動力學(xué)等方面均高于健康人群，而阻力指數(shù)較低。卵巢體積增大、卵泡個數(shù)增多等現(xiàn)象可通過直腸超聲直觀地觀察，為PCOS的有效診斷提供有力支撐。

2.2.3 磁共振技術(shù)：近些年來，磁共振技術(shù)(MRI)在PCOS診斷方面的應(yīng)用逐漸得到重視，其高分辨率、無電離輻射等優(yōu)勢在診斷過程中逐步凸現(xiàn)出來。國外對于MRI在PCOS診斷方面的應(yīng)用已經(jīng)有文獻(xiàn)報道[10]，其檢測結(jié)果與“鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)”相近，具有重要的臨床診斷意義。陳妙旋[11]也通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)MRI能夠更加直觀、清晰觀察卵巢體積及卵泡數(shù)目，其結(jié)果與患者性激素水平呈一定相關(guān)性。

2.2.4 診斷性刮宮：診斷性刮宮即通過刮取子宮內(nèi)膜作病理檢查，以檢測卵巢的排卵情況以及雌激素水平，子宮內(nèi)膜增生則可提示無排卵。結(jié)合臨床、生化及影像學(xué)檢查有助于PCOS的臨床診斷。

2.2.5 腹腔鏡檢查：腹腔鏡技術(shù)是PCOS診療的重要手段。腹腔鏡檢查可見卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，毛細(xì)血管網(wǎng)清晰，同時卵巢表面可見多個囊狀卵泡。

2.2.6 內(nèi)分泌檢查：PCOS患者內(nèi)分泌檢查發(fā)現(xiàn)睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、雄激素、卵泡刺激素、抗米勒激素等異常[12]。針對腹部肥胖患者，可進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(GTT)，同時應(yīng)檢測其空腹血糖、胰島素以及葡萄糖負(fù)荷后的胰島素水平。有研究表明部分PCOS患者體內(nèi)的血清催乳素水平較健康女性偏高[13]，提示催乳素為PCOS診斷的指標(biāo)之一。

3 PCOS的治療方法

根據(jù)PCOS患者的臨床特征以及治療需求等的不同，其治療方法有所區(qū)別。保證患者的治療訴求以及緩解臨床癥狀，以求提升生活質(zhì)量應(yīng)該為PCOS的基本治療原則。PCOS的主要治療方法有調(diào)整生活方式、藥物治療、手術(shù)治療以及針灸治療等。

3.1 調(diào)整生活方式 加強(qiáng)體育鍛煉，堅持健康飲食，降低肥胖PCOS患者的體重指數(shù)(BMI)，能夠緩解大多數(shù)不良癥狀，是治療PCOS的有效方法[14]。適度的體育鍛煉能夠改善患者體內(nèi)的激素及代謝水平，減輕體重能夠使部分PCOS患者自行恢復(fù)排卵功能。此外，PCOS患者應(yīng)盡量減少接觸化妝品、清潔劑等化學(xué)制品，這些制品能夠引起體內(nèi)分泌紊亂。美國FDA(食品和藥物管理局)的不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)分析表明，絕大多數(shù)不良的局部或全身反應(yīng)是因為個人護(hù)理產(chǎn)品的使用而導(dǎo)致的，其中不良反應(yīng)包括卵巢問題[15]。

3.2 藥物治療

3.2.1 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期：口服短效避孕藥持續(xù)3～6個月，能夠改善高雄激素血癥，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，抑制排卵，防止囊腫形成。對于無生育需求的患者，口服避孕藥是優(yōu)選的治療方案。然而，有研究表明這種方法會提升靜脈血栓形成的風(fēng)險[16]，也會降低血清中維生素D的水平，影響骨骼健康。月經(jīng)后半周期口服孕激素治療也是調(diào)節(jié)月經(jīng)周期和保護(hù)子宮內(nèi)膜的治療方法，此方法能夠達(dá)到恢復(fù)排卵功能的效果。

3.2.2 降低雄激素水平:抗雄激素如糖皮質(zhì)類固醇、螺內(nèi)酯、環(huán)丙孕酮、氟他胺和非那雄胺等具有很強(qiáng)的抗雄激素作用，抑制雄激素合成，加快雄激素分解，能夠有效治療因雄激素過多而引起的高雄激素體征。

3.2.3 促進(jìn)排卵:抗雌激素藥物克羅米芬(CC)用于治療無排卵不孕癥，為PCOS治療排卵障礙的首選藥物。CC能夠競爭性地與雌激素受體結(jié)合，降低雌激素的負(fù)反饋作用，調(diào)節(jié)卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)，進(jìn)而促使排卵。對CC具有耐藥性的PCOS患者，可以采用促性腺激素如人絕經(jīng)期促性腺激素等，促進(jìn)成排卵。芳香化酶抑制劑來曲唑，也用于治療無排卵，其排卵率與妊娠率都有良好的反饋。

3.2.4 改善胰島素抵抗:胰島素增敏劑如二甲雙胍、乙酰半胱氨酸、曲格列酮等主要用于治療肥胖或有胰島素抵抗的患者，通過降低胰島素水平，改善PCOS患者高雄激素狀態(tài)。有研究表明，艾塞那肽或利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合使用，能夠有效減輕患者體重，改善患者的生活質(zhì)量[17]。此外，二甲雙胍或曲格列酮與CC聯(lián)合使用，能夠有效地治療CC耐受的PCOS患者。

3.3 手術(shù)治療 部分PCOS患者經(jīng)藥物治療效果不理想，且無手術(shù)禁忌證的可以考慮手術(shù)治療。手術(shù)治療會造成卵巢不同程度的損傷以及造成儲備卵泡的減少。常見的手術(shù)治療方法有卵巢楔形切除術(shù)、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)、未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)、體外受精—胚胎移植等。

3.3.1 卵巢楔形切除術(shù)：楔形切除部分卵巢組織，使其保持正常卵巢大小，降低血清中雄激素表達(dá)水平從而促進(jìn)排卵。該方法能有效地治療PCOS的不孕癥狀，但臨床發(fā)現(xiàn)術(shù)后多造成盆腔粘連、卵巢早衰等，現(xiàn)已基本不采用。

3.3.2 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)：腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)是現(xiàn)在臨床多采用的有效治療方法。有報道將二甲雙胍藥物治療與該方法進(jìn)行對照分析，發(fā)現(xiàn)二者的術(shù)后滿意度均較高，且無明顯差異，說明腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)能夠有效地治療PCOS并且與藥物治療具有同等的安全性[18]。

3.3.3 體外受精—胚胎移植與未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)：該方案一般為PCOS患者治療不孕癥狀的最后選擇。如果積極治療6～12個月而仍未妊娠的患者可以考慮此方法。

3.4 針灸治療 中醫(yī)針灸治療對PCOS癥狀的緩解具有一定的臨床價值。有臨床隨機(jī)對照試驗研究表明，電針治療相比于無干預(yù)組，能夠有效提高月經(jīng)的頻率，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期[19]。周建勇等[20]通過對PCOS大鼠模型進(jìn)行經(jīng)皮穴位電刺激，發(fā)現(xiàn)能夠通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和性類固醇的合成來達(dá)到治療PCOS的目的。

PCOS是一種多因素的、機(jī)制復(fù)雜的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，它不僅影響了女性的生殖能力，同時還影響著女性的整體健康。合理膳食，加強(qiáng)鍛煉是防治PCOS的最佳選擇。臨床上要明確PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用多項手段聯(lián)合診斷，根據(jù)個體患者的治療訴求采取對癥方案，積極治療，改善患者的生存質(zhì)量。