腦出血危險因素的研究進展

韓 晉 石艷超 陳淑媛

天津港口醫院，天津市 300450

我國是世界上腦出血疾病發病率較高的國家，據相關統計數據顯示世界上每年腦出血患者在所有新發腦血管疾病中占比為10%～15%，我國腦出血疾病發病率每年為(60～80)/10萬，其中患病率為112/10萬，明顯高于世界上其他國家。近些年隨著我國老齡化進程的不斷加快，我國腦出血疾病患者的數量逐年增多，并且呈現年輕化的趨勢，因此腦出血疾病已經成為社會公眾普遍關心的健康問題，腦出血疾病的防治也已經成為臨床研究的重點和熱點問題，其危險因素研究也在積極探究中。

1 偏頭痛

偏頭痛是反復發作性神經系統疾病，其主要特點表現為搏動性以及中重度偏側頭痛，其與睡眠障礙、抑郁、心腦血管疾病以及癲癇等均具有密切關系[1]。相關研究表明偏頭痛可以增加腦出血的風險，特別是先兆偏頭痛。關于其發病機制目前存在多種學說，皮質擴散性抑制學說目前在學術界較為認可，患者枕部電活動在皮質刺激之后開始出現低落，并逐漸向前進行擴散，導致腦血流發生改變，局部血管充血后血流逐漸降低，后續的血流再灌注進一步加重了血管損傷[2]。此外，能夠對三叉神經傷害性感受器激活，促使多種血管炎性介質釋放增加，比如細胞因子、降鈣素基因相關肽以及P物質等，會導致血管擴張和血管蛋白滲出，對血管內皮造成損傷[3]。同時這些血管炎性介質還會導致血小板以及凝血功能障礙，進而引發腦出血。現代醫學研究表明，家族性偏癱型偏頭痛屬于常染色體遺傳病，通常情況下偏頭痛發作時會伴有四肢無力的癥狀。相關研究表明SCN1A、ATP1A2以及CACNA1A均是家族性偏癱型偏頭痛的致病基因，它們會導致離子通道的結構和功能發生變化，促使細胞外液K+離子濃度提高，興奮性神經遞質分泌增多，提高腦組織神經的興奮性，進而對血管造成損傷。

2 腦白質疏松

腦白質疏松主要病理特征為皮質下膠質細胞增生以及白質纖維疏松，通常糖尿病患者、一氧化碳中毒患者、阿爾茨海默病患者以及血管性癡呆患者均可見腦白質疏松現象[4]。現代醫學研究表明主要由穿支動脈為深部白質進行供血，穿支動脈與深部白質之間吻合較少，因此在血流灌注降低時容易引發白質缺血，在缺血后會發生一系列級聯反應，包括細胞因子以及概率黏附分子釋放、炎性細胞浸潤等，進而對血管壁以及血管內皮造成損傷[5]。相關研究表明急性缺血性腦卒中患者在開展溶栓治療之后，具有腦白質疏松的患者更容易發生顱內出血事件，這表明腦白質疏松與顱內出血之間具有密切的關系。Sykora等[6]研究指出腦出血患者的腦白質疏松與腦室擴大、血腫以及血腫體積之間均沒有明顯相關性，但腦白質疏松與患者發病90d后的不良預后具有良好的相關性(OR=1.4，95%CI=1.1～1.8)。此外有研究表明腦白質疏松與患者頸動脈內—中膜厚度具有較好的相關性。動脈粥樣硬化是腦血管疾病產生的危險因素，而動脈內容逐漸增厚是動脈粥樣硬化的主要病理過程。這提示我們腦白質疏松可以通過動脈粥樣硬化來促使顱內出血事件的發生。

3 血液透析

目前臨床急性以及慢性腎衰竭疾病主要采用血液透析進行治療，但是長期血液透析可以引發患者發生多種并發癥，比如頭痛、感染、心律失常以及低血壓等，其中腦出血也是長期血液透析常見的且較為嚴重的并發癥之一。慢性腎衰竭疾病可導致患者發生水鈉潴留，促使血漿腎素活性提升以及引發頑固性高血壓等。同時尿毒癥毒素以及相關炎癥反應會進一步加重血管損傷，與頑固性高血壓以及脂質代謝紊亂一起促使動脈粥樣硬化，進而提高血管脆性，在患者血壓出現劇烈波動時便可引發腦出血[7]。相關研究表明腦微出血是無腦卒中透析患者發生顱內出血的獨立危險因素。除此之外，在患者開展維持性血液透析治療時，同時需要開展抗凝治療，但是抗凝治療藥物在很大程度上會影響機體的凝血功能情況，疊加腎性貧血導致的血小板含量降低以及功能障礙等，增加了腦出血發生的概率。

4 腸道菌群

在心腦血管疾病、高血壓疾病以及肥胖的病理生理過程中腸道菌群均發揮了重要作用，目前已經得到了大量臨床研究的證實。現代醫學研究表明有癥狀動脈粥樣硬化患者其腸道內柯林斯菌屬增多，而羅氏菌屬和優桿菌屬降低。有癥狀動脈粥樣硬化患者與正常人群之間的這種腸道菌群差異表明腸道菌群可能與動脈粥樣硬化存在一定的關系[8]。而動脈粥樣硬化是目前已經證實的腦出血獨立危險因素，因此腸道菌群變化與腦出血之間具有一定的關系。腸道菌群主要通過以下三種途徑對動脈粥樣硬化進程產生影響。一是腸道細菌在缺血、感染以及應激情況下能夠進入血液，進而有效激活機體的免疫系統，刺激巨噬細胞大量釋放趨化因子以及促炎細胞因子，形成易損斑塊；二是腸道菌群可以對脂肪代謝以及膽固醇水平產生影響，進而導致患者發生高脂血癥；三是腸道菌群可以對食物中的膽堿進行有效作用，促使其代謝為三甲胺，三甲胺在肝臟發生氧化生成氧化三甲胺，這是腸道菌群導致動脈粥樣硬化的主要途徑[9]。Li等[10]研究表明高血壓患者、高血壓前期患者的腸道菌群種類和數量相比正常人群均會明顯降低，但克雷伯氏菌以及普氏菌屬則明顯升高，表明患者腸道菌群可能與高血壓形成具有密切關系。相關研究表明患者腸道菌群發生紊亂的情況下，易產生阻塞性睡眠呼吸暫停進而導致高血壓的產生，而長期的高血壓將會誘發腦出血的產生。

5 基因突變

現代醫學研究表明腦出血是由多種基因突變共同作用的結果。高脂血癥是腦出血疾病產生的獨立危險因素，載脂蛋白C3238GG基因型和G等位基因均能對血清中極低密度脂蛋白和三酰甘油水平進行有效調節，進而會增加腦出血的發生危險。而轉化生長因子、白細胞介素及腫瘤壞死因子等炎癥因子都可基于免疫細胞的炎癥反應及細胞凋亡對血管造成損傷。Park等[11]選取韓國腦出血患者作為研究對象，分析了韓國人群腦出血基因的多態性，結果顯示男性患者的腦出血與TNF-857C/T基因多態性之間存在較好的相關性(OR=1.99，95%CI=1.24～3.19)。但關于基因突變在腦出血疾病中的發病機制有待進一步研究，目前尚未形成統一認識。

6 雌激素

整體來說女性腦出血的發病率要低于男性，但是女性在絕經之后的腦出血發病率會顯著增加，其原因可能為女性在絕經之后雌激素分泌降低進而削弱了雌激素對血管的保護作用[12]。目前認為血管損傷以及動脈粥樣硬化均是腦出血發病的重要機制。雌激素對血管的保護作用主要體現在以下三個方面：一是雌激素對于內皮具有保護作用，雌激素在內皮細胞一氧化氮合酶的作用下會生成一氧化氮，起到對內皮細胞的保護作用；還可以促使連接蛋白阻止單核細胞以及氧化的低密度脂蛋白對血管壁進行浸潤，進而對內皮細胞進行保護。二是雌激素具有抗感染作用，通過對過氧化物酶體增殖活化受體表達進行有效調節，可以有效抑制細胞內黏附分子-1等炎癥因子，從而起到抗炎的作用。三是雌激素具有抗氧化作用，現代醫學研究表明氧自由基對于內皮細胞功能的改變、平滑肌細胞凋亡以及炎癥細胞的聚集均具有影響，其可以提高錳超氧化物歧化酶產物來降低氧自由基產物，發揮抗氧化作用。

7 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，在腦血管疾病發病中具有重要作用。腦血管疾病患者在開展溶栓治療后1周，高同型半胱氨酸患者相比正常同型半胱氨酸患者會出現明顯的癥狀性腦出血(P<0.05)[13]。這表明腦出血與高同型半胱氨酸之間具有密切的關系，高同型半胱氨酸作用于腦出血的機制可能為以下四個方面：一是同型半胱氨酸可以對谷胱甘肽過氧化物酶進行有效抑制，進而促使氧自由基大量產生，導致血管內皮細胞損傷，產生內皮功能障礙；二是高同型半胱氨酸能夠促使基質金屬蛋白酶過度表達，破壞動脈的彈性結構以及微血管基膜組分，損傷血管壁的完整性，提高腦血管的通透性；三是高同型半胱氨酸對于凝血因子活性以及血小板功能均具有嚴重影響，進而導致凝血—纖溶系統功能發生紊亂；四是同型半胱氨酸可以通過多種途徑導致血管內皮細胞發生凋亡，比如氧化應激反應以及線粒體等，進而增加了腦出血的風險。

8 尿酸

作為核代謝產物，如果患者尿酸水平過高會對血管產生損傷。相關研究表明缺血性腦卒中患者腦微出血與患者尿酸水平之間具有密切關系，對于高血壓患者來說，這種相關性更加明顯。高尿酸血癥是腦出血的獨立危險因素，目前已經得到學術界的普遍認可。高尿酸血癥對于血管緊張素原的表達具有促進作用，同時可以有效誘發氧化應激反應，導致體內產生過多的氧化物質，對血管內皮細胞造成損傷[14]。除此之外，高尿酸血癥還可以導致機體代謝紊亂，刺激單核細胞產生過多的炎性因子，加速動脈粥樣硬化的形成過程。

9 胱氨酸蛋白酶抑制劑C

作為一種堿性的低分子蛋白，胱氨酸蛋白酶抑制劑C在體液中廣泛分布，其中腦脊液中的含量最高。胱氨酸蛋白酶抑制劑C基本不會受到患者年齡、性別、免疫疾病以及感染等影響，在血清中的濃度水平相對穩定，因此可以利用其血清水平變化情況對周圍動脈病變以及動脈高血壓進行有效評估。Yang 等[15]研究表明在患者動脈粥樣硬化早期，血管壁平滑肌細胞在受損之后可以產生多種蛋白酶，促進血管彈力層的水解作用，此時胱氨酸蛋白酶抑制劑C表達降低對于動脈粥樣硬化過程起到了促進作用；在患者動脈粥樣硬化晚期，胱氨酸蛋白酶抑制

劑C表達升高，會破壞體內的蛋白酶平衡狀態，加重動脈粥樣硬化程度。Zhang 等人[16]研究認為胱氨酸蛋白酶抑制劑C能夠在炎癥反應過程中促進細胞因子以及炎癥因子的釋放，從而進一步加重血管的損傷。

基于以上分析，目前關于腦出血危險因素研究學術界開展了大量的研究工作，并且取得了豐富的成果，認為腦出血與上述多種因素均存在密切關系。但是目前關于腦出血的發病機制尚未形成清晰明確的認識，有待于后續進一步研究。