無創(chuàng)性冠狀動脈血流儲備評估在缺血性心臟病患者中的應(yīng)用價值

谷孟遙 劉少奎

遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州省遵義市 563000

缺血性心臟病在臨床上是一種很常見及多發(fā)的疾病，目前侵入性的冠脈造影檢查是診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于冠脈造影檢查的侵入性、觀察角度的受限以及不能對狹窄的血管進(jìn)行生理性的評估，所以近些年來無創(chuàng)性冠狀動脈血流儲備評估在臨床上的應(yīng)用價值逐漸的顯現(xiàn)，這種檢查方式在臨床工作中也逐漸受到越來越多的關(guān)注及重視。

1 缺血性心臟病精確診斷的局限性

缺血性心臟病(Ischemic heart disease,IHD)也被稱為冠狀動脈疾病(Coronary artery disease,CAD)，其發(fā)病是由于冠脈管腔生理性狹窄或動脈粥樣硬化斑塊引起管腔阻塞所致。侵入性冠脈造影是診斷CAD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其在彌漫性動脈粥樣硬化和遠(yuǎn)端冠狀小動脈的診斷中應(yīng)用有限。Uren等[1]早期研究已發(fā)現(xiàn)血管造影的嚴(yán)重程度與患者的實(shí)際臨床表現(xiàn)存在差異，這些差異是由于X線血管造影分辨率較低，以及對冠狀動脈微血管功能障礙(Coronary microvascular dysfunction,CMD)或彌漫性冠脈粥樣硬化的檢測能力不足所致。因此，即使患者無心絞痛，也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟功能不全、心肌慢性缺血及心肌重塑。

半定量心肌灌注成像(Myocardial perfusion imaging, MPI)壓力測試是一種傳統(tǒng)的無創(chuàng)性IHD檢查手段。但是，放射性核素MPI僅能識別嚴(yán)重狹窄段的冠脈供血區(qū)域，較低的敏感度使其在CMD、彌漫性冠脈粥樣硬化及多血管阻塞性疾病的診斷中使用受限。部分血流儲備(Fractional flow reserve,FFR)引導(dǎo)的血運(yùn)重建對于診斷病灶特異性缺血和單發(fā)心外膜冠狀動脈的狹窄有所幫助，但是，在診斷彌漫性動脈粥樣硬化和心肌小血管疾病方面，仍有所欠缺。另外，F(xiàn)FR也是一種有創(chuàng)檢查，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[2]。

2 冠狀動脈血流儲備評估

冠狀動脈血流儲備(Coronary flow reserve,CFR)是冠狀動脈充血最大血流量與靜息血流量之比，可有效評估冠脈微血管的完整性和生理功能，其綜合了局灶性、彌漫性和小血管CAD對心肌組織灌注的血流動力學(xué)效應(yīng)，是一種能夠定量預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)的無創(chuàng)性檢查方式[3-4]。雖然應(yīng)用動態(tài)MRI及經(jīng)胸多普勒超聲心動圖的區(qū)域流速對冠脈血流進(jìn)行無創(chuàng)檢測有了一定的經(jīng)驗(yàn)，但PET檢查仍是評估心肌血流量(Myocardial blood flow, MBF)及CFR的金標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)代化的PET掃描儀已可把CFR的計(jì)算整合到心肌灌注評估中，而無須花費(fèi)額外的成像時間、成本和輻射。

為了獲取MBF數(shù)據(jù)，82銣或13N-氨作為流體示蹤劑注入人體內(nèi)，之后，來自動脈血和心肌組織區(qū)域的圖像衍生時間—活動曲線作為示蹤劑動力學(xué)模型，可近似地理解為血液和心肌之間的示蹤劑交換過程。隨著時間的延續(xù)，示蹤劑攝取的速率可提供MBF的估計(jì)值，單位為ml/(min·g)。之后，通過自動圖像分析工具對MBF和CFR數(shù)據(jù)進(jìn)行量化。通過上述原理，多維PET裝置已經(jīng)可以將心肌血流灌注、心肌舒縮功能和全/左心區(qū)域的MBF及CFR進(jìn)行不間斷計(jì)算。此外，將心臟CT圖像納入PET/CT成像系統(tǒng)，通過冠狀動脈鈣化定量或冠狀動脈CT血管造影，可進(jìn)一步增強(qiáng)IHD的解剖學(xué)評估效能，從而提高CAD，包括非阻塞性斑塊的診斷靈敏度[5]。

CFR的出現(xiàn)為CAD患者提供了更多的風(fēng)險(xiǎn)分層，并可將35%的中度風(fēng)險(xiǎn)患者的危險(xiǎn)系數(shù)提升。一般將CFR≥2.0作為排除高風(fēng)險(xiǎn)CAD的臨界值，其敏感性為86%，陰性預(yù)測值為97%。一項(xiàng)納入2 783名確診或疑似CAD患者的研究顯示，CFR<2時，心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍；CFR<1.5，心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.6倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與冠狀動脈血管舒縮功能障礙有關(guān)[6]。來自多個臨床登記中心的數(shù)據(jù)一致表明，利用PET進(jìn)行的CFR檢測可以區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)的主要不良心血管事件患者，包括心臟病致死、左心室(Left ventricle,LV)射血分?jǐn)?shù)或傳統(tǒng)的半定量壓力測量誘發(fā)缺血。換句話說，CFR數(shù)值異常可以在心肌缺血和LV射血分?jǐn)?shù)的多層次上有效地識別出高風(fēng)險(xiǎn)CAD患者，包括PET、MPI掃描結(jié)果陰性和正常LV功能的患者。為了具體研究CFR和阻塞性CAD對心血管疾病預(yù)后的關(guān)系，對接受PET、MPI和侵入性冠狀動脈造影檢查的有癥狀患者進(jìn)行主要不良心血管事件調(diào)查。在納入的329名中高風(fēng)險(xiǎn)患者的中，全心CFR和CAD預(yù)后指數(shù)之間存在顯著地負(fù)相關(guān)(r1/40.26，P<0.000 1)。這可能反映出CFR不僅受心外膜CAD的影響，也受彌漫性動脈粥樣硬化和CMD對全心肌灌注的影響。另外，在非梗阻性CAD患者(CAD預(yù)后指數(shù)為0)中CFR值的波動區(qū)間也較大[7]。

3 特殊患者中冠狀動脈血流儲備評估的應(yīng)用價值

3.1 糖尿病患者 盡管在治療方面取得了長足的進(jìn)步，但心血管并發(fā)癥仍然是糖尿病患者死亡的主要原因。大量證據(jù)表明，對于任何程度的心肌缺血患者，合并糖尿病者的心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)比沒有糖尿病的患者高得多，有人認(rèn)為這可能是由于糖尿病患者高風(fēng)險(xiǎn)冠狀動脈結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率較高。然而，對糖尿病患者進(jìn)行相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)心肌缺血者，并不意味著其心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低。血管功能障礙的檢測可能有助于識別出目前風(fēng)險(xiǎn)分層方式下遺漏的其他高風(fēng)險(xiǎn)人群，越來越多的研究表明，冠狀動脈血管功能受損與不良預(yù)后關(guān)系密切。

糖尿病患者更易罹患CAD，即使在沒有阻塞性動脈粥樣硬化的情況下也會出現(xiàn)冠脈血管反應(yīng)性受損，輔助檢查未發(fā)現(xiàn)心肌缺血不代表患者無CAD風(fēng)險(xiǎn)。與非糖尿病CAD患者相比，若CRF<1.6，糖尿病未確診CAD患者的心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，甚或更高(2.8% VS 2.0%，P=0.33)[8]。上述研究結(jié)果表明CRF受損對糖尿病患者的彌漫性動脈粥樣硬化發(fā)病情況可能是一個更有效的檢查手段。

3.2 慢性腎病患者 在患有中度至重度腎功能不全[腎小球?yàn)V過率≤60ml/(min·1.73m2)]的患者中，若CFR<1.5，患者心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)的校對值增加2.1倍(P<0.01)。這些慢性腎病的患者通常也是出現(xiàn)CAD并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最高的患者，大約1/2的患者M(jìn)PI檢查結(jié)果提示陰性。然而，CFR的定量檢測改善了超過1/3的中度風(fēng)險(xiǎn)患者的危險(xiǎn)分層，其中，約15%的患者風(fēng)險(xiǎn)降低，約21%的患者中危險(xiǎn)度上升。在接受腎透析的終末期腎病患者中也觀察到CFR數(shù)值下降與不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，包括全因死亡和心臟病死亡。慢性腎病患者心臟病相關(guān)死亡率的增加在沒有明顯局部缺血患者的應(yīng)激—壓力測試中未能顯著增加冠狀動脈血流，這提示非梗阻性CAD和微血管異常可能是這些患者預(yù)后不良的重要決定因素[9]。先前的研究結(jié)果也顯示血管造影檢查診斷的CAD嚴(yán)重程度不能合理解釋腎功能不全患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.3 非阻塞性冠狀動脈疾病與冠狀動脈微血管功能障礙患者 從以上研究結(jié)果可知，IHD患者中彌漫性動脈粥樣硬化和CMD相關(guān)的發(fā)病率較高，即使在PET/MPI檢查結(jié)果陰性的情況下，CFR受損也能提供重要的參考價值和預(yù)后評估。有研究顯示，在761名患有胸痛或呼吸困難的疑似CAD的患者中，盡管常規(guī)臨床檢查和PET/MPI排除了CAD，但是患者的CFR水平(CFR<2)與血清肌鈣蛋白的升高和主要心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)。 CFR受損，這里反映了CMD，改變了肌鈣蛋白陽性對結(jié)果的影響，只有肌鈣蛋白陽性患者伴有CFR伴隨的損害，在這個低風(fēng)險(xiǎn)人群中經(jīng)歷了更差的結(jié)果。并且，既有肌鈣蛋白升高又伴CFR降低的患者預(yù)后情況最差[10]。在另一項(xiàng)納入了1 218例有癥狀但PET/MPI檢查結(jié)果無異常患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CFR與主要心血管不良事件獨(dú)立相關(guān)，CFR<2的患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥，該現(xiàn)象在超過50%的患者中都存在。上述結(jié)果在冠脈鈣化評分0分的患者中也是一致的，并且CFR對預(yù)測心血管不良事件的臨床風(fēng)險(xiǎn)評分提供了顯著的風(fēng)險(xiǎn)上調(diào)[11]。因此，沒有表現(xiàn)出CAD相關(guān)的局部缺血癥狀的患者仍可能罹患彌漫性動脈粥樣硬化和CMD，CFR對缺血現(xiàn)象的定量評估更敏感，可以提供更好的臨床診斷方式。

總之，動脈粥樣硬化疾病以及伴或不伴有阻塞性心外膜CAD的大血管和微血管缺血性病變是導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升的重要因素，尤其是在引起患者死亡和心力衰竭等嚴(yán)重不良結(jié)果時。因此，PET衍生的CFR檢查對于功能性IHD的診斷，尤其是預(yù)測靶器官遠(yuǎn)期復(fù)雜的并發(fā)癥或后遺癥方面，有著極高的敏感性和利用價值。

綜上所述，CFR是一種生理成像檢查方式，可對CAD的嚴(yán)重程度進(jìn)行解剖學(xué)評估和半定量灌注檢測。除此之外，全心臟無創(chuàng)CFR檢查可為臨床治療提供新思路，有助于精準(zhǔn)診斷及治療，并可根據(jù)IHD的表型不同定制個體化的患者管理方案，包括多血管阻塞性心外膜CAD、彌漫性非阻塞性CAD和CMD患者。越來越多的證據(jù)表明，現(xiàn)有的治療方法可能不足以恢復(fù)冠狀動脈血管的舒縮功能，這可能是影響IHD患者預(yù)后的重要因素。無創(chuàng)性CFR檢查不僅可以為評估缺血和血運(yùn)重建作用的前瞻性研究提供數(shù)據(jù)支持，還有助于檢驗(yàn)新的抗炎、降脂和神經(jīng)—激素調(diào)節(jié)療法對心血管疾病的療效，特別是對合并有其他疾病的特定患者。總之，仍需要高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究來明確無創(chuàng)性CFR檢查對IHD患者的實(shí)際臨床意義。