抗新冠肺炎(COVID-19)藥物研究進展

趙 君，許律捷，張寶月，王 喆，劉艾林，杜冠華

(中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京市藥物靶點研究與新藥篩選重點實驗室，北京 100050)

目前，由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(coronavirus disease-19，COVID-19)一直在全世界范圍內不斷蔓延，但尚未研制出針對該病毒特效治療藥物或疫苗。針對此次疫情，在缺乏明確和具體的治療方案的情況下，早期診斷、及時報告、隔離和支持性治療是對抗SARS-CoV-2感染的重要策略。國家所采取的一些行動包括及時發布疫情信息和維持社會秩序，以及提醒個人改善衛生、戴口罩等，對COVID-19患者的治療主要是使用現有的治療藥物，并根據癥狀情況進行治療。據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)報道，截至2020年7月2日，全球累計確診病例已逾1 000萬例，累計死亡人數超過51萬例[1]。該病毒的迅速傳播和上升的死亡率驅動全球加快實施相關干預措施，發現潛在和可用的藥物，以控制和減輕此次疫情。

目前主要的藥物治療策略，包括老藥新用、廣譜抗病毒藥物篩選以及新型靶向藥物的篩選等[2]。本文基于冠狀病毒生物學特點和病毒復制過程中的關鍵蛋白，介紹了代表性藥物作用機制及研究進展，為抗SARS-CoV-2藥物的臨床應用提供信息依據，為抗冠狀病毒新藥研發提供思路。

1 冠狀病毒介紹

1.1 冠狀病毒形態、分類及基因特征冠狀病毒為100 nm左右的球形或其它形狀的顆粒，基因組長度在30kb左右，為目前已知RNA病毒基因組中最大，不同病毒外包膜上存在各異的像日冕的刺突，形狀類似皇冠，故稱為冠狀病毒。冠狀病毒可劃分為α、β、γ和δ共4個屬，加上最近爆發的SARS-CoV-2，目前對人類有感染性的冠狀病毒共有7種，另外6種為α屬的HCoV-229E和HCoV-NL63；β屬的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV(嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒)和MERS-CoV(中東呼吸綜合征相關冠狀病毒)，其中后兩者可引起較嚴重的臨床癥狀。SARS-CoV-2為β屬冠狀病毒，是未分節段的單正鏈RNA病毒，根據基因組結構顯示，SARS-CoV-2與SARS基因組全序列同源性約為79.5%[3]，精確迅速的基因變異檢測可為篩選抗病毒藥物提供重要依據。

1.2 冠狀病毒復制周期冠狀病毒侵入機體并在靶細胞中復制，主要包含有吸附結合、融合進入、遺傳物質脫殼、生物合成、裝配釋放等程序。

1.2.1病毒與宿主細胞受體結合 冠狀病毒顆粒主要包含有4種結構蛋白，分別是體積較大的纖突蛋白(spike, S)、病毒體中最豐富的囊膜蛋白(membrance，M)、小包膜蛋白(envelope，E)和磷酸化的核蛋白(nucleocapsid，N)，其中三聚體S糖蛋白介導病毒與宿主受體的連接，此外S蛋白在病毒的宿主嗜性和毒力等方面也具有重要作用，所以S蛋白成為研究相關疫苗最多的靶點。血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme-2，ACE2)被證實為SARS-CoV的受體，該受體胞外結構域與SARS-CoV包膜上刺突蛋白連接，而后病毒包膜和細胞膜經過融合使SARS-CoV穿入細胞，有研究發現，SARS-CoV-2與ACE2的結合能力是SARS的10～20倍[4]，這樣的高結合能力加快其在人與人之間的傳播，也合理解釋了SARS-CoV-2的高傳染性。

1.2.2病毒與宿主細胞膜融合穿入 SARS-CoV-2進入細胞的確切機制仍然未知，但有研究表明，病毒與ACE2聯結后，細胞膜表面一種跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)會剪切S蛋白成不同亞基：S1(受體結合結構域)和S2(膜融合結構域)，使之暴露出融合肽，與細胞膜融合，釋放遺傳物質進行復制[5]。而也有研究發現SARS-CoV-2也可能存在Furin蛋白酶切割位點，即與HIV病毒相似的酶切割位點，病毒在組裝時Furin蛋白酶可將其S蛋白切分為不同亞基(S1和S2)，而后被釋放出去感染其它細胞，SARS-CoV中缺少Furin蛋白酶識別位點，其S蛋白在合成后大部分處于未切割狀態[6]。所以可能由于組裝機制不同，SARS-CoV-2具有更強親膜融合能力，入胞效率更高。

1.2.3病毒復制、裝配與釋放 宿主細胞可為病毒復制提供相應環境和資源，病毒在胞內合成大量遺傳物質和相關蛋白，然后在細胞質內裝配成成熟病毒顆粒釋放到細胞外。冠狀病毒基因組單正鏈RNA可直接被細胞核糖體識別并翻譯出大分子多蛋白，然后通過相關蛋白酶，大分子多蛋白被切分為功能蛋白(RNA聚合酶RdRp等)和結構蛋白，基因組RNA在聚合酶存在下合成大批負鏈RNA，然后以負鏈RNA作為模板復制下一代病毒RNA，以亞基因組正鏈RNA翻譯晚期蛋白(衣殼蛋白、其他結構蛋白和非結構蛋白)，進而進行組裝與釋放。

其中糜蛋白酶樣蛋白酶(3CLpro)也稱主蛋白酶(Mpro)，是冠狀病毒復制所必需的酶，其在切割多聚蛋白中具有重要作用，還可能干擾宿主天然抗病毒免疫反應，通過抑制該酶的活性，可有效干擾病毒的復制和增殖。另外，抑制RdRp等可阻斷病毒RNA合成，從而抑制病毒復制。

2 SARS-CoV-2潛在治療藥物及其研究進展

基于冠狀病毒的復制過程，靶向病毒蛋白或宿主細胞受體篩選藥物和疫苗以及老藥新用尋找廣譜抗病毒藥物等成為研發抗SARS-CoV-2潛在治療藥物的主要策略。下面將針對ACE2、S蛋白、RdRp、蛋白酶等不同靶點，綜述其代表性藥物及其研究進展，為臨床治療及新藥研究提供參考。

2.1 靶向病毒入胞過程的藥物

2.1.1ACE2受體抑制劑 抗瘧疾藥物氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxychloroquine)作為治療COVID-19的候選藥物一直在臨床試驗中進行相關觀察，2020年3月28日，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)對該類藥物發布應急使用，但目前由于有臨床試驗顯示氯喹和羥氯喹對治療COVID-19無益處且不良反應較大，WHO于5月25日發表聲明宣布暫停了羥氯喹作為新型冠狀病毒治療的團結試驗[7]，6月15日，美國FDA宣布撤回氯喹和羥氯喹的緊急使用權。氯喹是一種4-氨基喹啉類抗瘧疾藥物，也可對一些自身免疫性疾病起一定治療作用，另外具有廣譜的抗病毒作用。對于SARS-CoV-2，最初認為其機制可能與減少細胞ACE2受體末端糖基化，阻止病毒與細胞結合，提高胞內體-溶酶體的pH值，抑制病毒脫殼，使pH依賴的蛋白酶喪失活性而阻斷病毒復制有關。在體外SARS-CoV-2感染的Vero E6細胞實驗中，氯喹和羥氯喹顯示出一定抗病毒活性[8]。但隨著對藥物的研究，目前有多項臨床試驗表明氯喹與羥氯喹治療COVID-19的療效不明顯，且存在一定的不良反應，研究者認為氯喹和羥氯喹的療效需要進一步隨機臨床試驗證實，而在取得正式確認之前，該類藥物不應該用于其它疾病。

另外，有學者在研究SARS-CoV時發現ACE2受體小分子抑制劑N-(2-aminoethyl)-1aziridine-ethanamine(NAAE)能有效地阻斷冠狀病毒S蛋白介導的細胞結合(Tab 1)[9]，其可能是一種有效的抗SARS-CoV-2治療藥物。此外，存在于高等植物中的金屬離子螯合劑nicotianamine可有效抑制ACE2，且有較高安全性(Tab 1)[10]，可作為候選藥物之一。在一項對臨床級的人重組可溶性ACE2蛋白(hrsACE2)研究中發現其可以抑制SARS-CoV-2對Vero 6細胞的感染，也能顯著抑制對體外工程血管和腎臟的感染，阻止SARS-CoV-2感染宿主細胞的早期階段[11]，但該研究未能預測肺器官和疾病的后期階段以及受限于RAS系統的復雜性，仍需進一步的體外和體內研究驗證。

2.1.2TMPRSS2抑制劑 甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate)(Tab 1)是由日本小野藥品株式會社生產的一種人工合成的TMPRSS2抑制劑，其可抑制膽囊收縮素、炎性細胞因子和TMPRSS2等，用于治療慢性胰腺炎和藥物引起的肺損傷等疾病。一項研究顯示，camostat可通過抑制TMPRSS2顯著減少SARS-CoV-2對人肺腺癌Calu-3細胞系的感染[5]。此外，一項基于網絡藥理學和分子對接技術的研究發現兩種單體化合物C26H36N8O4S(CID-46899577)和C24H35N7O3S(CID-56677007)和camostat有相似活性，對TMPRSS2有較好的抑制作用，可作用于F2、PLG、HSP90AA1、XIAP、AKT1等靶點調控的凝血、抗炎、細胞凋亡等相關通路，可能對COVID-19有治療作用[12]。

Tab 1 Candidate drugs acting on process of virus entry

2.1.3膜融合抑制劑 阿比多爾(arbidol)是一種非核苷類似物，是于1993年研發合成的抗流感藥物，主要用于甲型、乙型流感病毒感染疾病，另外,有研究證明其對SARS-CoV、MERS-CoV等也有抑制作用，具有廣譜抗病毒活性。arbidol可以通過干擾病毒網格蛋白內化作用，抑制病毒包膜與細胞膜的融合，從而阻止病毒侵入宿主細胞內；另外，arbidol還可調節免疫反應，可誘導機體產生干擾素(IFN)、控制炎癥因子水平等途徑發揮間接抗病毒作用。一項基于結構和分子動力學的研究發現，arbidol可以有效地抑制SARS-CoV-2 S蛋白的三聚化，從而阻斷病毒對細胞的粘附和進入[13]，但其有效性和安全性仍需進一步臨床驗證。目前，有限的臨床試驗顯示，阿比多爾治療COVID-19患者的有效性，但不能排除病毒的自然病程，一項對廣州市第八人民醫院178例COVID-19患者的回顧性分析顯示arbidol未能促進COVID-19患者咽拭子病毒核酸轉陰或改善癥狀[14]，目前研究樣本量有限，缺乏多中心研究數據，存在一定局限性，仍需更多臨床數據支持。

2.1.4疫苗和抗體藥物 針對SARS-COV-2的S蛋白，進一步精準檢測其序列結構，尋找其關鍵受體結合區域，開發特異性疫苗和抗體是主要研究目標，但結構蛋白編碼基因的變異給疫苗研發帶來了很多困難，且研發過程涉及病毒株的分離，一系列臨床試驗等所需時間較長，目前尚無批準上市的有效疫苗。根據WHO在6月29日公布的《COVID-19候選疫苗草圖》，全球共有17個SARS-CoV-2疫苗進入了臨床試驗階段：由中國研究員陳薇帶領的科研團隊研制的腺病毒載體疫苗(Ad5-nCoV)在3月16日獲批進入臨床試驗，4月12日，該疫苗進入Ⅱ期臨床試驗，為全球首個啟動二期臨床研究的新冠疫苗，并于6月11日完成揭盲，顯示良好安全性及較高抗體滴度，但僅限軍隊內部使用；由國藥集團中國武漢生物制品研究所與中國科學院武漢病毒研究所協同研發的滅活疫苗于6月23日進入Ⅲ期臨床試驗，為全球首個啟動國際臨床試驗(Ⅲ期)的新冠疫苗；我國首個mRNA疫苗于6月19日經過批準開展臨床試驗；英國牛津大學研發的腺病毒載體疫苗ChAdOx1 nCoV-19已完成Ⅱ期臨床試驗；另外美國Moderna公司研發的mRNA疫苗(mRNA-1273)預計于7月開展Ⅲ期臨床試驗等[15]。

近期全球多個科研團隊在開展相關抗體藥物的研發，并取得一定的進展。5月26日，由中國科學院微生物研究所等機構聯合開展的關于SARS-CoV-2中和抗體的重要研究在《Nature》上刊出發表，該研究團隊首次在恒河猴體內實驗中發現改造后的中和抗體CB6-LALA可以顯著抑制SARS-CoV-2病毒復制，并改善相關肺損傷[16]，該抗體顯示出較好的臨床應用前景。6月22日，《Science》期刊發表了由中國陳薇團隊研發的首個靶向刺突蛋白N端結構域的單克隆抗體4A8，具有較強的中和活性[17]，為發展預防和治療COVID-19的候選抗體提供希望。

2.2 RNA聚合酶抑制劑RdRp抑制劑在CoVID-19治療中受到格外關注，目前用于治療的藥物包括瑞德西韋(remdesivir)、法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)等，其主要信息(結構、來源等)見Tab 2。

2.2.1瑞德西韋 remdesivir是由吉利德科學公司為治療埃博拉(Ebola)病毒研制的一種新型廣譜抗病毒藥，已進行了相關Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，后在細胞實驗和動物實驗研究中發現其對SARS-CoV和MERS-CoV有明顯的抑制作用。該藥物是一種核苷類似物，由該公司之前研制的藥物GS-441524磷酸化而來，其在體內被代謝為活性三磷酸核苷(nucleoside triphosphate，NTP)，在復制過程中被充當RdRp的底物，起競爭性地抑制作用，進而終止病毒基因組的轉錄合成，冠狀病毒可表達核糖核酸外切酶將摻入病毒RNA的核苷類似物切出，但remdesivir可對該酶產生抗性，可能比其他核苷類似物療效好些。4月29日，王辰等[18]對中國COVID-19重癥患者的隨機雙盲對照多中心試驗結果被發表，研究顯示remdesivir治療與對照組相比并不能減少死亡，但患者可以更快獲得臨床改善，且耐受性較好，沒有發現新的安全問題。同日，美國國立衛生研究院(NIH)公布臨床研究結果顯示，remdesivir與對照組相比明顯縮短患者癥狀恢復時間，但死亡率下降沒有顯著差異。同時吉利德公司一項Ⅲ期臨床試驗比較了接受該藥物治療10 d和5 d的改善情況，結果沒有顯著差異，未發現新的不良事件。瑞德西韋作為一種初步治療COVID-19的藥物可能相對較安全，但其具體療效還需更多臨床數據支持。

Tab 2 Candidate drugs acting on RNA polymerase

2.2.2法匹拉韋 favipiravir由一種吡嗪類似物化學修飾而來，是一種新型RdRp抑制劑，主要用于治療甲、乙型流感，研究表明該藥對多種RNA病毒也表現出良好的抑制作用。favipiravir抑制RNA病毒的作用機制還不明確，研究認為其可在磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)的作用下轉化為呋喃糖基5′-三磷酸代謝產物(favipiravir-RTP)，轉化物結構與嘌呤相似，能夠插入到病毒的RNA鏈中，競爭性抑制RdRp；還可因錯誤摻入引起病毒致病性突變。在一項體外實驗中，favipiravir對SARS-CoV-2感染的猴Vero E6細胞顯示出一定抗病毒活性[8]。由深圳市第三人民醫院開展的一項開放性研究顯示，favipiravir治療組與對照組相比，病毒轉陰時間明顯縮短，且肺部影像學緩解率較高，表現出良好的耐受性和安全性[19]，該研究局限性在于未采用隨機雙盲安慰劑對照且樣本量較小，但結論對于治療COVID-19也具有一定參考意義。另外一項由武漢大學中南醫院開展的多中心、隨機、開放、陽性平行對照臨床研究顯示favipiravir治療組較arbidol對照組并不能顯著提高d 7臨床恢復率，但縮短了發熱和咳嗽的恢復時間[20]。

2.2.3利巴韋林 ribavirin屬于嘌呤核苷類似物，主要用于治療呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒等感染疾病，可發揮廣譜抗病毒活性。目前對于ribavirin的抗病毒作用機制可能為通過抑制RdRp直接干擾病毒復制，還可使RNA病毒產生錯誤突變，另外可以抑制宿主單磷酸次黃嘌呤核苷酸脫氫酶 (IMPDH)影響，病毒復制以及調節免疫反應等。此外，ribavirin常與α-干擾素聯用發揮抗病毒作用，α-干擾素是由白細胞產生的一種重要的廣譜抗病毒細胞因子，可在整個病毒復制過程中發揮抑制作用，增強免疫系統對病毒感染細胞的免疫殺傷活性，ribavirin與其聯用有臨床協同效果。但是由于冠狀病毒可表達外切核糖核酸酶識別核苷類似物，因此有體外實驗證明ribavirin對冠狀病毒抑制作用很小。而且有研究表明常規劑量的ribavirin在血液中的濃度對MERS-CoV沒有抑制作用，加大劑量后可能會造成貧血和肝功能損傷等嚴重不良反應[21]。其在SARS-CoV-2感染的Vero E6細胞中EC50較高，大大超過了常規口服給藥時的血藥濃度[8]。就目前實驗數據來看，ribavirin聯合干擾素和其他抗病毒藥物治療比單獨使用有效，但使用時應注意劑量，控制不良反應。

2.3 蛋白酶抑制劑3Clpro在不同的冠狀病毒中高度保守，因此，針對3Clpro的藥物可顯著降低突變介導的耐藥性，并顯示出廣譜的抗病毒活性，尋找或者設計針對該酶的抑制劑是一種潛在的治療策略。

2.3.1洛匹那韋/利托那韋 洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir)是首次被批準上市的復合型蛋白酶抑制劑，主要用于治療HIV感染，商品名為“克力芝”。之前已經有研究顯示lopinavir/ritonavir對冠狀病毒有一定的抑制作用，一項對lopinavir/ritonavir與SARS-CoV 3CLpro的分子動力學模擬研究發現lopinavir/ritonavir與該酶活性部位有一定結合，在SARS-lopinavir復合體中檢測到6個氫鍵，在SARS-ritonavir復合體中檢測到7個氫鍵[22]。另外有學者在狨猴動物模型中發現lopinavir/ritonavir可對MERS-CoV感染癥狀有明顯改善[23]。因此有學者提出可將lopinavir/ritonavir經驗性藥物治療COVID-19。5月8日，《Lancet》上發表了一項來自香港的多中心、前瞻性、開放標簽、隨機的Ⅱ期臨床試驗，該研究結果表明早期聯合使用IFN β-1b、lopinavir/ritonavir和ribavirin三聯抗病毒治療在減輕輕、中度冠狀病毒患者癥狀、縮短病毒轉陰時間和住院時間方面比單用lopinavir/ritonavir更有效，且不同治療組間不良事件發生率沒有顯著差異，但該研究未涉及危重癥病人，也存在未設安慰劑等局限性[24]，總的來說，該項研究為早期聯合使用抗病毒藥物提供了一定的科學依據。

2.3.2其它3Clpro抑制劑 自從2003年SARS-CoV爆發以來科學家們就在不斷尋找和設計作用于3CLpro靶點的藥物，但由于結構或理化性質因素，大多數抑制劑都沒有得到進一步的抗病毒活性或體內研究，只有少數抑制劑顯示有一定的抗病毒活性。之前一項研究總結并闡述了3CLpro的主要抑制劑包括肽類抑制劑和非肽類抑制劑(雜環酯類、吡唑類、靛紅衍生物類)[25](Tab 3)，可為篩選抗SARS-CoV-2藥物提供相關參考信息。目前也已有多篇文章基于3CLpro結構通過計算機虛擬篩選技術尋找可能治療COVID-19的潛在藥物(Tab 3)。Zhang等[26]通過對先前的α-酮酰胺類抑制劑結構進行設計和優化得到抑制劑13a、13b、14b，并與模擬設計的SARS-CoV-2 3CLpro結構進行對接，發現13b具有良好藥代動力學和耐藥性。一項結合結構輔助藥物設計、虛擬藥物篩選和高通量篩選的研究發現了一種抑制劑N3并篩選出6個對3CLpro有抑制作用的化合物，IC50值在0.67～21.4 μmol·L-1之間[27]。Elmezayen等[28]發現4種潛在的3CLpro抑制劑，其中包括兩種可獲得藥物酞氨西林(Talampicillin)和魯拉西酮(Lurasidone)；兩種新型化合物ZINC000000702323和ZINC000012481889，可能有助于開發和優化更有效的冠狀病毒抑制劑。劉妍如等[29]運用分子對接技術模擬預測TCMSP數據庫中藥成分對SARS-CoV-2 3Clpro的作用，結果篩選出黃酮類、酚酸類、糖苷類等60個小分子化合物，并構建“成分-藥材-歸經-功效”網絡，為相關藥物研究提供了數據。

Tab 3 Candidate drugs acting on 3CLpro

2.4 中藥治療中醫藥用于控制病毒性傳染病已有數千年的歷史，目前中國超過85%的SARS-CoV-2感染患者正在服用中醫藥作為補充治療。中藥不僅可以增強呼吸道黏膜免疫功能，還可保護流感病毒誘導的小鼠急性肺損傷，顯著改善小鼠肺部炎性病理變化。在SARS爆發期間，中醫藥已經顯示出較好的治療和預防作用，如甘草根的主要活性成分甘草酸苷可有效地抑制SARS-CoV病毒臨床分離株的復制，另外發現黃芩苷也具有抗SARS-CoV活性。從SARS流行到現在，科學家們一直在探索具有抗SARS-CoV活性的中藥方劑，并進一步對中藥所含化學成分及其作用機制進行了很多研究(Tab 4)，這些結果可能對治療COVID-19具有參考意義[30]。

Tab 4 Components of traditional Chinese medicine with anti-coronavirus activity

2.5 其他治療藥物通過對美國臨床試驗數據庫(Clinicaltrials.gov)和中國臨床試驗注冊中心(chictr.org.cn)的檢索，還有一些具有潛在療效的抗SARS-CoV-2藥物正在臨床試驗中，如主要用于治療HIV的核苷類逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱和丙酚替諾福韋，具有廣譜抗RNA病毒活性的腺苷類似物Galidesivir和N4-Hydroxyctidine，抑制HIV-1蛋白酶活性，阻斷成熟病毒形成的達蘆那韋聯用考比司他以及一種新型HIV-1蛋白酶抑制劑TMC-310911等。

3 結語與展望

自1918年西班牙流感大流行后，在過去100年里由病毒引起的傳染性呼吸道疾病對全球公共衛生造成巨大威脅，其中由冠狀病毒SARS和MERS引起的疾病較為嚴重。此次SARS-CoV-2的流行再一次對全球衛生構成了較大挑戰，全球感染及死亡人數不斷上升，但暫時還沒有針對COVID-19患者的特效藥和疫苗上市，本文對目前經驗性使用藥物及其它候選藥物研究進展進行了綜述。

在此次疫情暴發初期，抗瘧藥氯喹或羥氯喹在體外實驗和一些臨床研究中顯示一定療效，但隨著研究的深入，有學者發現氯喹或羥氯喹可能對COVID-19的臨床治療并無益處，且會增加嚴重不良反應，已于6月15日被FDA宣布撤銷緊急使用權。人重組可溶性ACE2蛋白可能通過限制結合和進入阻斷SARS-CoV-2的傳播，還有一些小分子ACE2受體抑制劑可能有效阻斷SARS-CoV-2的結合。甲磺酸卡莫司他可抑制TMPRSS2從而阻斷SARS- CoV-2與細胞膜的融合，減少對人肺腺癌Calu-3細胞系的感染。目前相關疫苗和單克隆抗體的研發顯示出良好的應用前景，中國已有1個腺病毒載體疫苗、4個滅活病毒及1個重組蛋白疫苗和1個mRNA疫苗進入臨床試驗，且人源單克隆抗體CB6在動物實驗中顯示較好抑制作用，首個靶向刺突蛋白N端結構域的單克隆抗體4A8被報道有較高的中和活性。對于瑞德西韋，有多項臨床研究顯示其并不能降低死亡率，但可較快改善臨床恢復時間，耐受性較好，法匹拉韋相比阿比多爾可縮短發熱和咳嗽恢復時間，但具體療效仍需進一步驗證。利巴韋林與干擾素及其它抗病毒藥物如洛匹那韋/利托那韋聯用比單獨使用有效，但聯合使用可增加發生不良反應的幾率，應合理權衡。通過虛擬篩選得到的3CLpro抑制劑及黃芩苷、甘草酸苷、槲皮素等天然產物也可改善臨床癥狀，對治療COVID-19提供重要參考信息。

針對ACE2、RdRp、3CLpro及其它蛋白酶等多個抗病毒靶點，進一步利用現代計算機人工智能技術，篩選發現有效藥物；靶向病毒S蛋白及人ACE2受體結構研制特異性疫苗和抗體；結合適當的體內外及臨床試驗對有效治療新型冠狀病毒具有重要意義。