COPD患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能的相關(guān)性及其對病情的預(yù)測價值

楊文漪，王金湖，曹季軍，許愛萍，李 勇

太倉市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇蘇州 215400

慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有發(fā)生率和病死率高的特點(diǎn)，給患者家庭和社會造成了較大的負(fù)擔(dān)。我國每年由于該病死亡的人數(shù)超過1百萬，且由于該病喪失勞動能力的人數(shù)更多。隨著我國生活環(huán)境的改變及老年人口的增長，可以推測未來由COPD導(dǎo)致殘疾或死亡的患者數(shù)量將不斷增長[1]。COPD是一種以不完全可逆性氣流受限為主要表現(xiàn)，該病呈進(jìn)行性進(jìn)展的趨勢，主要累及肺臟，也可引起全身反應(yīng)[2]。COPD患者肺功能存在不同程度的損害，會出現(xiàn)呼吸困難、氣促等癥狀，導(dǎo)致患者的活動能力受限。COPD穩(wěn)定期患者雖然病情穩(wěn)定，但是仍需要積極治療，以改善患者預(yù)后[3]。但是，目前臨床對于COPD穩(wěn)定期預(yù)后評估缺乏有效的觀察指標(biāo)，雖然影像學(xué)檢查能夠觀察患者的病情變化，但是對于短期病情變化快的情況存在一定的局限性。血清學(xué)指標(biāo)采集方便且可多次測量，能夠更好地觀察患者炎性反應(yīng)的變化[4]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是臨床常用的炎癥觀察指標(biāo)，能夠反應(yīng)患者病情的變化。本文主要針對COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能相關(guān)性及其對病情的預(yù)測價值進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年12月98例醫(yī)院收治的COPD患者，其中男54例，女44例，年齡為55～82歲，平均(65.4±3.2)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病(2014版)》COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：急性期定義為患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短或氣喘加重，且痰液呈膿性，伴發(fā)熱等；穩(wěn)定期定義為患者咳嗽等癥狀穩(wěn)定或輕微，且病情穩(wěn)定至少7 d；(2)無合并其他系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫功能異常、心臟病患者。根據(jù)兩組患者的病情程度分為穩(wěn)定期組50例，急性加重期組48例。根據(jù)預(yù)后情況[5]，將穩(wěn)定期組患者進(jìn)一步分為預(yù)后良好組(27例)和預(yù)后不良組(23例)。(1)預(yù)后良好：治療后咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀基本消失，且動脈血氧分壓>8 kPa、動脈血二氧化碳分壓35～45 mm Hg；(2)預(yù)后不良治療后臨床癥狀緩解不明顯或惡化，或在住院期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。

1.2方法 采集5 mL肘靜脈血，及時分離血清，防制-30 ℃冰箱冷藏。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清IL-6水平，試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司；采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測血清CRP水平，試劑盒購自德國德賽診斷系統(tǒng)有限公司；采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測血漿NT-proBNP水平，試劑盒購自梅里埃診斷產(chǎn)品(上海)有限公司；嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。采用肺功能儀檢測患者肺活量(FVC)、呼吸峰值流速(PEF)、第1秒用力呼氣量(FEV1)肺功能指標(biāo)。比較各組患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP、肺功能指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1穩(wěn)定期組與急性加重期組COPD患者相關(guān)指標(biāo)比較 穩(wěn)定期組患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于急性加重期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 穩(wěn)定期組與急性加重期組COPD患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.2預(yù)后良好組與預(yù)后不良組COPD患者相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組血清IL-6、CRP及血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組COPD患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.3COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP及血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性 COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。見表3。

表3 COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP及血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

2.4各指標(biāo)對預(yù)后較好患者的預(yù)測價值 ROC曲線分析顯示，CRP、FVC對預(yù)后較好患者的預(yù)測價值較高。見表4。

表4 各指標(biāo)預(yù)測預(yù)后較好患者的ROC曲線分析

3 討 論

COPD引起的病理改變主要包括氣道及肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥，炎癥導(dǎo)致分泌物增多，氣道纖毛運(yùn)動失調(diào)，氣流受限，肺部殘氣量增多，影響氣體交換功能，從而引起肺動脈高壓、呼吸衰竭及其他肺外癥狀[6]。隨著病情的不斷加重，患者肺動脈壓不斷增加，甚至引發(fā)肺源性心臟病[7]。COPD引起的炎性反應(yīng)不僅局限于肺部，還可累及全身多組織器官，對患者的生活質(zhì)量和預(yù)后造成較大的影響。

臨床上主要采用肺功能指標(biāo)對COPD患者的病情狀況進(jìn)行分級，但是無法全面反映患者的病情狀況。目前，COPD病情評估的指標(biāo)較多，但是都側(cè)重于某一方面，尚缺乏對患者進(jìn)行全面評價的指標(biāo)[8]。例如，生物學(xué)指標(biāo)主要反映COPD進(jìn)程，與COPD的病情進(jìn)展、炎性反應(yīng)、肺實(shí)質(zhì)損傷等因素有關(guān)，常見的有痰液、肺泡灌洗液及血液中的生物標(biāo)志物；生理學(xué)指標(biāo)主要是指患者生理改變相關(guān)指標(biāo)，常見的有影像學(xué)檢查指標(biāo)、肺功能檢查指標(biāo)、運(yùn)動試驗(yàn)、發(fā)作頻率、氣道反應(yīng)等；癥狀性指標(biāo)主要是根據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行評價，常見的有肺功能狀態(tài)量表、肺功能狀態(tài)、呼吸困難問卷等[9]。在COPD發(fā)展過程中，肺組織不同部位都能夠檢查到巨噬細(xì)胞，免疫因子表達(dá)水平升高，多種炎癥因子的釋放，如IL-6、CRP及血漿NT-proBNP等，使肺功能損傷進(jìn)一步加重，導(dǎo)致疾病進(jìn)展及全身反應(yīng)[10]。中性粒細(xì)胞是COPD進(jìn)展中的重要炎癥細(xì)胞，隨著中性粒細(xì)胞壞死率的升高，釋放的炎癥因子導(dǎo)致肺組織損傷持續(xù)加重，且為不可逆的表現(xiàn)，并最終引起COPD[11]。了解COPD急性加重期與穩(wěn)定期炎癥因子的相關(guān)性對COPD臨床治療和預(yù)后評估具有重要意義。

白細(xì)胞介素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生且能夠作用于多種細(xì)胞的細(xì)胞因子，在免疫細(xì)胞成熟、活化、增殖及免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用，且參與了機(jī)體多種生理與病理反應(yīng)[12]。IL-6主要是由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞合成，其能夠刺激B細(xì)胞活化和增殖，分泌抗體，同時能夠刺激T細(xì)胞增殖，參與炎性反應(yīng)。IL-6作用的靶細(xì)胞很多，且生物效應(yīng)較為復(fù)雜，主要包括：(1)激活T細(xì)胞，增強(qiáng) TNF、Th細(xì)胞的增殖作用；(2)在感染或創(chuàng)傷引起的急性炎癥反應(yīng)中能夠促進(jìn)急性期反應(yīng)蛋白的表達(dá)，其中以CRP升高最為明顯；(3)激活B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體；(4)提高糖皮質(zhì)激素合成，提高破骨細(xì)胞活性，加速角質(zhì)細(xì)胞有絲分裂與繁殖。COPD急性加重期IL-6表達(dá)水平升高，使炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重[13]。

CRP是機(jī)體感染或組織損傷是急性升高的一種蛋白，能夠激活補(bǔ)體同時提高吞噬細(xì)胞的吞噬效果，清除病原微生物，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮了重要作用[14]。CRP是靈敏度較高的炎癥標(biāo)志物，直接參與了炎癥相關(guān)心血管疾病的發(fā)生，是心血管疾病的獨(dú)立危險因子，其在急性炎癥、組織損傷等發(fā)生后數(shù)小時內(nèi)快速升高，而健康人群血清CRP水平較低，CRP水平與患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。同時，CRP與其他炎癥因子，如白細(xì)胞總數(shù)、紅細(xì)胞沉降率等密切相關(guān)。

NT-proBNP是由心肌細(xì)胞分泌的糖蛋白，由于羥基末端中包含了多個硫基結(jié)構(gòu)，因此在與肺泡上皮細(xì)胞膜受體結(jié)合時會加重局部免疫性損傷，可引起小氣道重塑、平滑肌增生及肺泡間質(zhì)纖維化等病理反應(yīng)。COPD的發(fā)生、進(jìn)展對肺功能造成了較大的影響，加重了心臟負(fù)荷，心肌細(xì)胞收縮時負(fù)荷增加，導(dǎo)致心室壁細(xì)胞在舒張末期灌注時的順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致NT-proBNP表達(dá)水平的升高，但是對于NT-proBNP在肺功能損傷嚴(yán)重程度評價中的應(yīng)用有待進(jìn)一步深入[16]。在COPD患者病情發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞壞死速率加快，也是造成病情發(fā)展的重要原因，過度表達(dá)的炎癥細(xì)胞因子如IL-6和CRP在造成肺泡損傷時，可引起平滑肌代償性增生，引起氣道重塑。

肺功能檢查主要是觀察呼吸道通暢情況以及肺容量，能評估患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。由于COPD的主要特點(diǎn)為氣流受限，因此主要對患者的肺通氣功能進(jìn)行評價，F(xiàn)VC主要用于評價患者的換氣能力；PEF主要用于評價大氣道阻塞程度，反映患者氣道阻塞程度及變化情況，有助于早期發(fā)現(xiàn)病情惡化；FEV1在哮喘和COPD病情評估中應(yīng)用廣泛，臨床常用FEV1/FVC評價患者的病情程度。本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期組患者血清IL-6、CRP及血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于急性加重期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示穩(wěn)定期患者肺功能指標(biāo)更好且炎癥指標(biāo)更低；預(yù)后良好組血清IL-6、CRP及血漿NT-proBNP與肺功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示可以通過患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP評價COPD穩(wěn)定期患者的預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示，COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能狀況呈負(fù)相關(guān)性。這說明COPD穩(wěn)定期患者血清生化指標(biāo)與肺功能狀況密切相關(guān)，隨著炎癥指標(biāo)的下降，肺功能狀況明顯改善。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CRP、FVC預(yù)測預(yù)后較好患者AUC相對較大，靈敏度及特異度均較高。

綜上所述，COPD穩(wěn)定期患者血清IL-6、CRP、血漿NT-proBNP與肺功能狀況明顯優(yōu)于急性加重期患者，而CRP與FVE對患者預(yù)后的預(yù)測價值較高，可作為判斷患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。