2019年國家藥品抽驗中成藥質量狀況分析△

劉靜，王翀，朱炯，戴忠，馬雙成

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

中藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，在疾病預防、保健和治療方面發(fā)揮了重要作用。隨著中藥現(xiàn)代化進程的不斷推進，中藥產業(yè)發(fā)展迅速，目前中成藥品種有9000多種，劑型從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展到現(xiàn)代的片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑等，臨床應用范圍廣泛。2017年，《中華人民共和國中醫(yī)藥法》頒布實施，使中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展又迎來了重要機遇。中成藥由于直接應用于臨床，其質量直接關系到臨床有效性和安全性，而中成藥的生產又涉及藥材原料、輔料、生產工藝及包裝等環(huán)節(jié)，因此，影響中成藥質量與安全的因素眾多。為更好地保障人民用藥安全、有效，國家藥品監(jiān)管部門已持續(xù)十幾年開展藥品評價抽驗工作，以期對上市后藥品質量總體水平和狀態(tài)進行全面考察。評價抽驗采用標準檢驗與探索性研究相結合的方式開展[1-3]。標準檢驗是檢驗部門根據(jù)國家藥品標準對藥品進行的全項目檢驗，是藥品質量評價的基礎，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。探索性研究通常以問題為導向，以排查質量風險為目標，重點關注與藥品安全性、真實性、有效性和質量一致性等方面相關的問題，有利于深入分析藥品質量，進一步提高藥品質量控制水平。本文對2019 年全國藥品抽驗中成藥品種的質量分析報告進行數(shù)據(jù)匯總，結合實例對存在的主要問題進行歸納梳理，并提出推進中成藥質量提升的有關建議。

1 基本情況

2019年國家藥品抽驗涉及37個中成藥品種，與歷年品種數(shù)基本相當；其中，安神補腦膠囊、復方感冒靈顆粒、寬胸氣霧劑、左歸丸等20種為國家基本藥物目錄(2019年版)品種。劑型主要以膠囊劑為主，還涉及片劑、丸劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液、注射液、煎膏劑等多種傳統(tǒng)劑型與新劑型。抽驗樣品覆蓋全國31個省、自治區(qū)、直轄市，共計4825批次，抽樣環(huán)節(jié)以經營單位為主，此外還涉及生產單位和醫(yī)療機構。檢驗依據(jù)涉及《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)標準、衛(wèi)生部部頒標準、國家藥品監(jiān)督管理局局頒標準、國家藥品監(jiān)督管理局補充檢驗方法等。

2 整體質量情況

2.1 標準檢驗

通過標準檢驗，可以初步考察上市藥品的質量現(xiàn)狀，同時也是對現(xiàn)行標準適用性的一次全面檢查。根據(jù)各檢驗項目對藥品質量控制的可行性考察以及標準執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的問題，綜合探索性研究結果，有利于標準質量控制水平的進一步提高。從2015—2019年中成藥評價抽驗標準檢驗結果來看，總體質量情況良好，合格率一直維持在 97%以上(見圖1)，其中，2019年合格率為99.4%，不合格項目主要集中在含量測定和裝量差異，其次為崩解時限、異性有機物和微生物限度檢查等項目。

圖1 2015—2019年中成藥評價抽驗標準檢驗結果

2.2 探索性研究

中成藥由于處方復雜、成分多樣，現(xiàn)行標準往往難以對全藥味進行質量控制。對于標準未涉及的藥味是否真實存在及其質量優(yōu)劣評價，尚需開展標準檢驗以外的探索性研究。探索性研究以原料藥材和制劑的潛在質量問題為導向，借助先進的檢測技術和方法，圍繞藥品安全性、有效性、真實性和質量均一性等方面開展深入研究，是藥品質量評價的有力補充，有助于檢測標準的進一步提高與完善，從而提升中成藥質量。總結2019年中成藥藥品抽驗質量分析報告發(fā)現(xiàn)，主要問題與前期報道基本一致[1-3]。

2.2.1藥材原料的質量問題分析 藥材原料作為中成藥生產的基礎物質，其質量狀況將直接影響產品質量，尤其是中藥材來源復雜，采收季節(jié)、產地、貯藏、炮制等都會直接影響其質量。藥材原料的質量問題主要涉及摻偽摻雜、多基原、染色、外源性有毒有害物質殘留等問題。

2.2.1.2多基原問題 紅金消結系列處方中黑螞蟻，《中國藥典》2015年版未收載，《衛(wèi)生部藥品標準》維藥分冊、廣西、湖南、云南、浙江各省地方藥材標準中均有收載，其中《衛(wèi)生部藥品標準》維藥分冊收載為蟻科昆蟲擬黑刺螞蟻FormicafuscaLinnaeus.干燥蟲體。《廣西壯族自治區(qū)中藥材標準》1996年版、《湖南省中藥材標準》2009年版規(guī)定，黑螞蟻來源為蟻科動物雙齒多刺蟻PolyrhachisdivesSmith干燥體。《浙江省中藥材標準》2017年版規(guī)定黑螞蟻為蟻科動物鼎突多刺蟻P.vicinaRoger。鼠婦蟲《中國藥典》2015年版未收載，湖南、湖北、吉林、山東、上海、江蘇各省地方藥材標準中均有收載。《吉林省藥品標準》1977年版規(guī)定，鼠婦蟲來源為鼠婦科動物鼠婦Porcelliosp.干燥蟲體。

農藥殘留問題從近幾年抽驗質量分析報告來看，整體情況有所好轉。2019年，僅左歸丸個別批次樣品中檢出氯唑啉殘留較為嚴重。今后對于易受病蟲害侵擾中藥材或全粉入藥制成的中成藥，還需持續(xù)關注農藥殘留問題。

硫黃熏蒸處理是中藥材的傳統(tǒng)加工處理方法，可改善外觀并防蟲和霉變以利于儲存，如實際操作不規(guī)范，過度熏蒸等會導致二氧化硫殘留超標。2019年總體情況表明，二氧化硫殘留的風險控制效果較好，未檢出二氧化硫殘留問題。

2.2.2輔料問題 2019年中成藥品種發(fā)現(xiàn)存在輔料問題的有蜂蜜和防腐劑。坤寶丸輔料為蜂蜜，經高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法(HPLC-ELSD)對煉蜜中糖類成分進行研究，按《中國藥典》2015年版蜂蜜項下的相關規(guī)定，結果發(fā)現(xiàn)有企業(yè)個別批次產品煉蜜投料可能不足，以及個別企業(yè)產品蔗糖含量超標的情況。此外，經液質聯(lián)用技術篩查43種獸藥，發(fā)現(xiàn)個別企業(yè)輔料煉蜜中檢出數(shù)種獸藥，按農業(yè)農村部《2019年動物及動物產品獸藥殘留監(jiān)控計劃》的規(guī)定，均為蜂蜜中不得檢出的獸藥品種。乳核內消液經HPLC檢測苯甲酸和山梨酸含量，以考察其中防腐劑的添加情況，結果部分企業(yè)產品存在防腐劑超標的現(xiàn)象。

2.2.4包裝及包裝材料存在的問題 隨著近年來藥品抽驗工作的不斷開展，包裝材料對制劑質量的影響也逐步引起關注。2019年，在對牛黃解毒片包裝材料檢查時發(fā)現(xiàn)，個別藥用復合膜的溶劑殘留乙酸乙酯，有的檢出甲苯，參照《國家藥包材標準》2015年版規(guī)定，個別企業(yè)批次產品不合格，提示包材質量安全不容忽視。此外，在對注射用益氣復脈包裝材料檢查時發(fā)現(xiàn)，部分樣品中檢出6-二叔丁基對甲酚(BHT)和對-特辛基苯酚(PTOP)，說明膠塞中PTOP有部分遷移至藥品，參考美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)“化學物質毒性數(shù)據(jù)庫”中BHT用量限度計算，表明制劑中PTOP值符合要求。

3 監(jiān)管措施與建議

3.1 源頭控制

作為中成藥生產的起始原料，中藥材的質量直接影響產品質量。近年來，隨著中藥產業(yè)化的不斷擴大，一些中藥材資源出現(xiàn)短缺。此外，中藥材從種植、采收、加工炮制、貯藏、流通到投料生產，各環(huán)節(jié)都存在較多質量影響因素。不同中藥材品種有其各自適應的生長環(huán)境、固定的采收加工期，盲目引種、提前采收等均會導致中藥材質量下降。因此，只有規(guī)范化把握好每個環(huán)節(jié)，才能保障終端產品的整體質量。

3.2 生產控制

質量源于生產，生產控制是質量的保證。生產企業(yè)作為中成藥質量保障的責任主體，必須嚴把原料關和投料關，使用合格中藥飲片投料，嚴格按照處方量投料并按規(guī)定工藝生產，不得擅自改變工藝，偷工減料，以免影響中成藥質量。

3.3 標準控制

中成藥質量評價標準主要涉及《中國藥典》標準、衛(wèi)生部部頒標準、國家局局頒標準和補充檢驗方法。近年來，盡管標準控制水平有了很大提高，但尚不能實現(xiàn)完全控制中藥質量的目的。為使中藥標準更為真實地反映中藥質量，中藥質量控制與評價的新模式也在不斷探索與深入[11-16]。