重度顱腦損傷引起低鎂血癥的機制

陳悅 鮑海詠

【摘要】創(chuàng)傷性顱腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI），是全球重要的公共衛(wèi)生問題，高發(fā)于35歲以下年齡段的人群，在此類人群的致殘因素中居于首位。據(jù)相關(guān)調(diào)查后可知，每年在全球發(fā)生腦外傷的有1000萬人左右，而這其中有580萬會因此病癥死亡，在全球每年死亡人口的占比達10%[1]。分析顱腦創(chuàng)傷患者發(fā)生死亡的原因后可知，62%患者是由于損傷后導(dǎo)致的并發(fā)癥。重度顱腦損傷患者傷后處于應(yīng)激狀態(tài)，會導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境多種電解質(zhì)紊亂，如Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+等，導(dǎo)致了創(chuàng)傷后數(shù)小時內(nèi)大量神經(jīng)元死亡，密切影響了患者傷后生存質(zhì)量。低鎂血癥可作為重度顱腦損傷的獨立預(yù)后指標。然而，影響Mg2+失衡的機制尚未清楚。現(xiàn)將顱腦損傷患者低鎂血癥相關(guān)機制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】顱腦損傷;低鎂血癥

【中圖分類號】R651.1+5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.26..02

1 鎂離子的作用

血清媄的濃度為0.7～1.1 mmo1/L，媄缺乏在機體是一種風(fēng)險因素，在調(diào)節(jié)運輸功能與受體、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、信號傳導(dǎo)、酶活性、能量代謝、核酸蛋白質(zhì)的合成以及保護生物膜中具有重要作用，媄缺乏對健康是一個潛在的危險因素。

2 鎂離子的病理作用

（1）TBI代表著最復(fù)雜的損傷模式，大腦為人體最復(fù)雜的器官，創(chuàng)傷性顱腦損傷患者血清鎂下降的原因也較為復(fù)雜。鎂制劑在很多研究[2]中已經(jīng)被證明可以改善彌漫性腦損傷后的預(yù)后，也有臨床實驗證明補充鎂制劑對于顱腦損傷患者并無積極作用。實驗與臨床應(yīng)用還未形成統(tǒng)一標準，其中機制還不完全清楚。因此，目前鎂補充劑的常規(guī)治療應(yīng)用還不在TBI治療的主流范圍內(nèi)。當發(fā)生腦損傷之后，神經(jīng)細胞和腦組織中的血清Mg2+和Mg2+的含量均發(fā)生下降，此情況極有可能是導(dǎo)致患者發(fā)生繼發(fā)性腦損傷的重要因素[2]。經(jīng)過Fairley等使用薈萃分析后發(fā)現(xiàn)死亡率和低鎂血癥有著密切的關(guān)聯(lián)，，而且患有低鎂血癥的患者還在比其他患者需要更多的機械通氣和住院時間。在未來，避免繼發(fā)性損傷仍然是治療的目標。停止原發(fā)性損傷的演變?nèi)匀皇且粋€備受追捧的目標。經(jīng)觀察，重度顱腦損傷患者低鎂血癥較常見。

（2）TBI的病理生理學(xué)既包括原發(fā)性損傷（發(fā)生在撞擊時）也包括繼發(fā)性損傷（發(fā)生在撞擊后）。原發(fā)性腦損傷包括外傷性軸突剪切和撕裂，導(dǎo)致彌漫性軸突損傷和局灶性損傷，如軸內(nèi)和軸外血腫。繼發(fā)性腦損傷可由缺血、腦水腫、癲癇發(fā)作和氧化應(yīng)激引起，導(dǎo)致隨后的神經(jīng)元、軸突和膠質(zhì)損傷。重癥監(jiān)護室（ICU）管理sTBI患者的目的是盡量減少和減輕所有繼發(fā)性腦損傷。

包義君[3]等研究證實隨著顱腦損傷程度的加重，Mg2+水平呈逐漸下降的趨勢。顱腦損傷患者早期處于應(yīng)激狀態(tài)，患者體內(nèi)兒茶酚胺類激素分泌增加，當患者腦部缺血時，細胞代謝異常，細胞的保鎂能力下降，細胞內(nèi)Mg2+減少，致交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺類激素進一步增多。高兒茶酚胺可引起脂肪分解，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，Mg2+螯合形成不溶性鎂鹽致使血清Mg2+水平進一步降低，產(chǎn)生惡性循環(huán)。當病情加劇之后，腦水腫也會加重腦細胞通透性，使得Mg2+嚴重流失，因此K+及Mg2+的水平可作為患者顱腦損傷預(yù)后的重要參考指標。Vink等24采用磁共振波譜法測定了撞擊傷后嚙齒動物腦組織中細胞內(nèi)游離鎂（Mgf）的含量。他們觀察到Mgf降低了70%，降低的程度與創(chuàng)傷的力量成正比[4]。

顱腦外傷后引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明腦損傷是興奮性氨基酸（EAA）水平升高，從而激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor NMDA）受體，開啟細胞膜上Ca2+通道，大量Ca2+內(nèi)流，由于Ca2+流入而引起的神經(jīng)元細胞腫脹，增加細胞外K+，造成神經(jīng)細胞代謝、傳導(dǎo)障礙，從而引起腦組織水腫，引起神經(jīng)細胞的凋亡[5]。Mg2+為NMDA受體的拮抗劑，從而阻止Ca2+內(nèi)流，可減少神經(jīng)細胞的凋亡。當患者因為外傷的因素使得顱腦產(chǎn)生角加速度或旋轉(zhuǎn)加速度后，會導(dǎo)致腦內(nèi)部的組織產(chǎn)生剪力，發(fā)生彌漫性軸索損傷，這種損傷是高速機動車事故或墜落后最常見的損傷。所有組織成分都受到影響，包括神經(jīng)元、神經(jīng)元過程、遞質(zhì)機制、膠質(zhì)細胞和血管。對于神經(jīng)細胞來說，機械變形的直接影響有兩方面：1是細胞膜和細胞骨架的物理破壞，2是細胞膜通透性增加，導(dǎo)致細胞內(nèi)外主要離子的通量增加，Ca2+內(nèi)流是導(dǎo)致細胞死亡的破壞性細胞內(nèi)變化級聯(lián)的主要原因。輕微損傷可導(dǎo)致短暫可逆性的電解質(zhì)失衡。在更嚴重的損傷中，細胞軸突腫脹是由Ca2+引起的線粒體聚集，從而激活鈣蛋白酶。在顱腦損傷后可持續(xù)數(shù)小時，導(dǎo)致快速軸突胞漿運輸?shù)木植恐袛啵詈髮?dǎo)致軸突中斷，嚴重影響了患者預(yù)后[6]。

顱腦損傷后主要因素有 ①Mg2+降低時糖的酵解力也會發(fā)生降低情況，從而影響患者的呼吸功能，導(dǎo)致細胞膜穩(wěn)定和離子被動轉(zhuǎn)運的平衡被打破。若發(fā)生急性損傷，則會加重患者神經(jīng)末梢產(chǎn)生的損傷。②Mg2+改變了細胞的能量代謝與功能。Mg2+作為多種酶代謝的一種遞質(zhì)，可以使細胞膜保持穩(wěn)定狀態(tài)，還能使得鈉鉀泵內(nèi)外的濃度梯度不會發(fā)生失衡情況，維持Ca2+等粒子的正常運輸;當細胞內(nèi)外的Ca2+發(fā)生交換失衡時，會導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生，Mg2+和Ca2+是一種天然的拮抗劑，當Mg2+過低則會導(dǎo)致Ca2+在細胞外的濃度增加，因此有人認為應(yīng)該選用鎂劑作為拮抗Ca2+。③發(fā)生顱腦損傷之后，在神經(jīng)元中進行傳遞的遞質(zhì)會發(fā)生改變，軸突會過量的釋放出興奮性氨基酸（EAA），這種興奮毒性是現(xiàn)今各大醫(yī)療機構(gòu)公認的引起繼發(fā)性腦損傷的原因。Mg2+能夠?qū)AA興奮毒性產(chǎn)生拮抗作用，尤其是N-甲基-D-天門冬氨基酸（NMDA）受體的離子通道被阻滯，Ca2+進入細胞被動阻斷。神經(jīng)拮抗劑的使用能改善神經(jīng)的傳到作用也證明了這一點。

（3）Mg2+對腦保護機制：鎂是僅次于鉀的第二豐富的細胞內(nèi)陽離子，主要存在于骨骼（53%）和軟組織（46%），其余1%存在于血液中，以游離游離形式（54～65%）或與蛋白（27～34%）和陰離子（8～12%）結(jié)合。它是300多種酶反應(yīng)的輔助因子。Mg2+是內(nèi)源性的一種保護因子，可以在顱腦發(fā)生損傷后調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)生延遲性，是一種重要粒子。Mg2+能減少突觸谷氨酸釋放，通過電壓門控鈣通道減少鈣內(nèi)流，穩(wěn)定線粒體，增加腦血流量，減少自由基生成[8]。Mg2+能夠有效的使腦損傷缺氧缺血的情況得到改善，保證微循環(huán)的正常運行，對神經(jīng)毒性可以起到抑制作用，減少神經(jīng)功能發(fā)生障礙的幾率[7]。

當顱腦損傷的類型為重型時，會使得患者機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生異常，抑制免疫系統(tǒng)的運作。此時的患者機體內(nèi)的淋巴細胞會發(fā)生含量降低和功能減退的情況，白細胞趨化和殺菌能力均受到抑制。這也使得Mg2+受到了更多人的重視和關(guān)注[9]。經(jīng)過動物實驗后發(fā)現(xiàn)Mg2+可有效保護小鼠的腦神經(jīng)，降低由于缺氧缺血造成的神經(jīng)損傷，還能提升腦組織對此情況的耐受度，對患者的預(yù)后有積極作用[10]。

（4）Mg2+神經(jīng)保護功能：Mg2+可以幫助細胞維持正常的生理功能，而在血清中改變Mg2+的水平會引起呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多處機體臟器功能發(fā)生紊亂。鎂在許多必須的酶反應(yīng)中，作為一種輔助因子而起作用，特別是在轉(zhuǎn)移磷酸激酶反應(yīng)中，都需要Mg2+的參與，最典型為糖酵解中的酶反應(yīng)，其中有七種酶需要Mg2+作為其輔助因子，其所催化的反應(yīng)，實現(xiàn)了磷酸基的轉(zhuǎn)移，ATP以Mg-ATP復(fù)合物的形式參與反應(yīng)。

Mg2+作為許多能量的代謝環(huán)節(jié)中的輔基，一旦發(fā)生缺失，會導(dǎo)致能量代謝發(fā)生障礙，及時對Mg2+進行補充，可以有效的提升線粒體酶活性，防止發(fā)生ATP不足的情況。當患者傷情嚴重時，Mg2+的濃度會發(fā)生明顯的下降情況，這會導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂的現(xiàn)象，嚴重干擾軸索功能，會致使能量代謝、葡萄糖的利用、蛋白質(zhì)合成等多種障礙，還會抑制氧化磷的酸化，其原因有如下①顱腦損傷后釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，其重吸收需要與Mg2+離子作為激活劑的酶參與，鎂濃度的降低可減少其囊泡攝取，加劇腦損傷。②擴張血管作用。鎂離子可以抑制血管痙攣，舒張患者腦部的微循環(huán)，增加腦部的血流量，從而保護神經(jīng);③抗氧化：研究發(fā)現(xiàn)高濃度時Mg2+可以對脂質(zhì)的過氧化起到抑制作用，在酶促反應(yīng)的離子連接點位置對脂質(zhì)過氧化形成抑制效果，起到保護作用有關(guān)：④Mg2+參與鈣的去極化，大量的鈣離子細胞內(nèi)流能夠?qū)ι窠?jīng)元起到激活作用，Ca2+通道引起，Mg2+對去極化的抑制可對神經(jīng)元有保護作用。

2016第四版重度顱腦損傷救治指南[1]指出，重型顱腦損傷患者 低血鎂和腦脊液高鎂高度提示預(yù)后不良。快速糾正血清鎂的水平，并不能逆轉(zhuǎn)患者的預(yù)后。而Lyons等認為硫酸鎂已被研究作為一種潛在的有益的治療劑[11]。現(xiàn)未有準確的動物模型或臨床實驗的建立，顱腦損傷局灶性和半局灶性損傷模式，如表現(xiàn)為局部挫傷或由于機械撞擊而導(dǎo)致的直接組織破壞，可能與廣泛彌漫性和全局性損傷相比，具有明顯不同的電解質(zhì)紊亂的反應(yīng)。這種仔細的損傷部位類型的實驗?zāi)Ｐ徒⒖梢蕴峁┮粋€明確的答案，鎂作用的準確位置[12]。血清低鎂血癥可被視為TBI神經(jīng)功能不良的獨立標志。需要進行更大規(guī)模的實驗，研究低鎂血癥的確切機制及其在重型顱腦損傷繼發(fā)神經(jīng)損傷中的作用。

低鎂血癥加重了顱腦損傷疾病的進程，對其預(yù)后的發(fā)展和評估也具有較大的臨床意義，需要在以后的診斷與治療中進一步研究。

參考文獻

[1] Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury，F(xiàn)ourth Edition.2015.

[2] Heath D L，Vink R.Traumatic brain axonal injury produces sustained decline in intracellular free magnesium concentration[J].Brain Research，1996，738（1）：150-1.

[3] 包義君，陶山偉，李力卓，王鵬飛，張德威，黃小龍，趙 丹，王 維，王運杰.急性單發(fā)性創(chuàng)傷性顱腦損傷與離子紊亂的相關(guān)性研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2016，28（06）：53-57.

[4] Vink R，Mcintosh T K，Demediuk P，et al.Decline in intracellular free Mg2+is associated with irreversible tissue injury after brain trauma[J].Journal of Biological Chemistry，1988，263（2）：757.

[5] 劉國秀，李久偉，石秀玉，等.硫酸鎂預(yù)防嬰兒痙攣癥ACTH治療相關(guān)性高血壓病例對照研究.臨床兒科雜志，2014，32（11）：1013.

[6] Reilly P L.Brain injury：the pathophysiology of the first hours.＼"Talk and Die revisited＼"[J].Journal of Clinical Neuroscience Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia，2001，8（5）：0-403.

[7] Feldman，Zeev，Gurevitch，Boris，Artru，Alan A，et al.Effect of magnesium given 1 hour after head trauma on brain edema and neurological outcome[J].Journal of Neurosurgery，85（1）：131.

[8] Vink R，Nechifor M.Magnesium in the Central Nervous System[M].2011.

[9] Busingye D S，Turner，Renée J，Vink R.Combined Magnesium/Polyethylene Glycol Facilitates the Neuroprotective Effects of Magnesium in Traumatic Brain Injury at a Reduced Magnesium Dose[J].CNS Neuroscience&Therapeutics，2016，22（10）：854.

[10] 劉海鵬.重型顱腦損傷患者血清Mg2+濃度與免疫球蛋白的關(guān)聯(lián)性[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（12）：1655.

[11] Blackshaw W J.Does magnesium sulfate have a role in the management of severe traumatic brain injury in civilian and military populations？A systematic review and meta-analysis[J].Journal of the Royal Army Medical Corps，2018，164（6）：442.

[12] Davies D J.Supplementary magnesium in traumatic brain injury：where do we go from here？[J].Journal of the Royal Army Medical Corps，2018.