鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

夏波 程志祥

[摘要] 血管新生是腫瘤細胞增殖、生長、轉移過程中重要組成環節，抗血管生成藥物在腫瘤治療中起重要作用。安羅替尼是我國自主研發的新型小分子多靶點絡氨酸激酶抑制劑，能高效抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體、干細胞因子受體等多個靶點，具有全面阻斷腫瘤血管新生并抑制腫瘤生長的作用，毒副作用低。多項臨床試驗已證實安羅替尼在晚期非小細胞肺癌中具有良好的療效及安全性。本文通過復習相關文獻，對近年來安羅替尼在抗腫瘤機制、療效及安全性研究、療效預測因子、耐藥機制方面的進展進行綜述。

[關鍵詞] 安羅替尼;抗血管生成治療;分子靶向藥物;非小細胞肺癌

[中圖分類號] R73? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0053-04

Research advances of Anlotinib in the treatment of advanced none-small cell lung cancer

XIA Bo? ?CHENG Zhixiang

Department of Pain Management， the Second Affiliated Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210011， China

[Abstract] Angiogenesis is an important segment in the process of multiplication， invasion， and metastasis of malignant tumor cells. Anti-angiogenic drug plays an important role in the treatment of cancer. Anlotinib is a new small molecule multi-target anti-angiogenesis drug tyrosine kinase inhibitor developed independently in China. It can effectively inhibit such as vascular endothelial growth factor receptor， platelet-derived growth factor receptor， fibroblast growth factor receptor， c-kitproto-oncogeneprotein and so on to completely block tumor angiogenesis and inhibit tumor growth with low toxic and side effects. Several clinical trials confirm that Anlotinib has promising efficacy and safety in advanced non-small cell lung cancer. This paper summarizes the current knowledge of Anlotinib in anti-tumor mechanism， clinical efficacy and safety studies， efficacy predictive factors， and drug resistance mechanism in recent years.

[Key words] Anlotinib; Anti-angiogenic treatment; Molecular targeted drug; None-small cell lung cancer

肺癌位居全球癌癥發病率和死亡率第一位[1]，預計每年將造成180萬人死亡，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%，大多數患者被診斷為晚期，5年生存率不足5%。雖然肺癌在靶向治療、腫瘤免疫治療領域取得了長足進步，晚期患者的總生存期（OS）明顯延長[2]，但是靶向治療耐藥及二線以上化療失敗的患者預后仍不佳，抗血管生成治療依然是研究焦點。本文就近年來安羅替尼在抗腫瘤機制、療效及安全性研究、療效預測因子、耐藥機制方面的進展進行綜述。

1 新生血管與腫瘤發生

新生血管生成在腫瘤細胞高代謝[3]的維持、增殖和遠處轉移[4]中有著重要作用。腫瘤的快速生長會在周圍形成缺氧的環境，而腫瘤組織在缺氧情況下可產生血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、纖維母細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）[5]，VEGF與VEGFR-2結合后發生酪氨酸激酶的自磷酸化，導致信號通路下游的大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）、絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，Erk）等激酶激活，從而引起內皮細胞增殖，介導新生血管成熟[6]。

2 安羅替尼的抗腫瘤機制

2.1 抗血管生成

安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成多靶點、全面、強效抑制、選擇性強的特點。其中VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、干細胞因子受體（c-kitproto-oncogeneprotein，c-kit）等均是安羅替尼的作用靶點[7]。安羅替尼在體內、體外環境均能表現出抑制由VEGF/PDGFR β/FGFR2三條信號通路所介導的血管生成，全面阻斷腫瘤血管新生[8]。安羅替尼同時能夠阻斷VEGFR、FGFR及PDGFR的激活并抑制其下游信號通路的傳導，抑制內皮細胞的遷移、增殖及管腔形成，抑制新生微血管形成。與其他絡氨酸激酶抑制劑比較，安羅替尼對VEGFR2、VEGFR3顯示出較高的選擇性和抑制活性，抗血管生成更加強效且毒副作用低（IC50<1 nmol/L）[9]。

2.2 抑制腫瘤細胞增殖和轉移

安羅替尼還可以抑制與腫瘤細胞增殖、轉移相關的信號通路，對腫瘤實現直接抑制作用。安羅替尼能夠通過抑制c-kit（增殖）[10]、Ret（增殖）[11]、FGFR（增殖/轉移）[12-13]、c-Met（轉移）[14]等靶點，抑制腫瘤的增殖和轉移。不僅如此，大鼠試驗中，安羅替尼能抑制微血管的生長，顯著降低腫瘤組織微血管的密度，且安羅替尼在1 μmol/L的抑制率優于舒尼替尼、索拉菲尼和尼達尼布[15]。

3 安羅替尼臨床療效

目前已有多項臨床試驗證實安羅替尼單藥三線治療晚期NSCLC效果顯著。ALTER0302[16]為隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，共招募117例至少經過二線全身化療失敗的晚期NSCLC患者，按照1∶1隨機分組，結果顯示，安羅替尼治療組的無進展生存期（PFS）優于安慰劑組（4.8個月vs. 1.2個月，P < 0.0001），同樣安羅替尼治療組的客觀緩解率（ORR）高于安慰劑組（10.0% vs. 0%，P = 0.028）。ALTER0303[17]進一步擴大研究樣本量，共納入437例患者，按2∶1分組，結果顯示，與安慰劑對照組比較，安羅替尼治療組患者OS延長3.3個月（9.6個月 vs. 6.3個月，P < 0.0001），同樣在次要終點上，安羅替尼治療組的PFS延長4個月（5.4個月vs. 1.4個月，P < 0.0001），ORR（9.18% vs. 0.7%，P < 0.0001）和疾病控制率（DCR，80.95% vs. 37.06%，P < 0.0001）均顯著優于安慰劑組。

ALTER0303研究不僅證實了安羅替尼在晚期NSCLC三線治療中可顯著延長OS和PFS，而且無論患者組織類型（腺癌或鱗癌）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達情況[17]、既往是否接受抗血管生成治療、EGFR TKI和化療方案[18]、是否伴有隨腦轉移[19]，安羅替尼都是晚期NSCLC患者三線及以上治療的合適選擇。除此以外，與安慰劑比較，曾接受過肺和/或縱膈放療患者接受安羅替尼治療PFS明顯延長（5.93個月 vs. 4.63個月，P = 0.027），EGFR TKI和化療史對OS的影響大于PFS[18]。不僅如此，安羅替尼對晚期NSCLC伴腦轉移患者也存在顯著療效，可以控制腦轉移腫瘤的進展。安羅替尼能延長NSCLC伴腦轉移患者的PFS（4.17個月 vs. 1.30個月），且能延緩患者的腦部病灶進展時間（HR = 0.18，95%CI：0.04～0.79，P = 0.02）[19]。在副作用和不良反應方面，患者接受安羅替尼治療更容易出現神經毒性和精神癥狀，但與腦梗死或腦出血的發生無關。此外，安羅替尼同時也改善了晚期NSCLC患者的生活質量[20]，包括患者的社會功能、軀體功能、認知功能與情緒不良反應，同時減輕了患者經濟負擔，與安慰劑組比較，安羅替尼組只有口腔黏膜炎、舌痛的癥狀加重。

安羅替尼是國內唯一獲得單藥治療晚期NSCLC適應證的抗血管生成靶向藥物，基于良好全面的臨床療效，安羅替尼獲2019年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會原發性肺癌診療指南三線全面推薦。

4 安全性

安羅替尼的藥物不良反應與已知其他抗血管生成抑制劑基本相似，治療三線及以上NSCLC安全性良好。常見的不良反應有高血壓（67.4%）、手足綜合征（43.9%）、咯血（14.0%）、促甲狀腺激素水平升高（46.6%）和QT間期延長（26.2%）[21]。雖然安羅替尼組的藥物總體不良反應率（91.67% vs. 70.68%）及Ⅲ級以上不良事件發生率（47.28% vs. 18.19%）均遠高于對照組，但相對而言安羅替尼的藥物不良反應可控，在減量及對癥處理之后大多可以恢復，安全性較好[16]。

5 安羅替尼療效預測因子

5.1 藥物不良反應

尋找抗血管生成藥物明確的獲益人群或可預測其療效的預測因子，提高藥物有效率，實現精準治療一直是研究的熱點。Wang等[22]發現安羅替尼的藥物不良反應可預測安羅替尼的療效，其中促甲狀腺激素、血糖和三酰甘油水平升高、高血壓、手足綜合征是PFS的獨立保護因素;體力活動狀態評分≥2分、基線最大靶病灶長度之和為OS的獨立危險因素;高甘油三酯血癥為OS的獨立保護因素;治療后外周血粒細胞/淋巴細胞比例升高是PFS和OS共同的獨立危險因素。臨床醫生可根據藥物不良反應情況估計安羅替尼的療效。

5.2 生物標志物

生物標志物的深入研究為安羅替尼精準應用提供了幫助。Liu等[23]發現活性循環內皮細胞（activated circulatingendothelial cells，aCECs）可能作為安羅替尼抗腫瘤血管生成的療效預測因子，患者CD-31標記的aCECs下降預示著PFS獲益更長。安羅替尼還可以通過抑制CCL2-MMP9軸發揮腫瘤抗血管生成作用，因此趨化因子CCL2水平的變化可以用來預測和監測安羅替尼在晚期NSCLC的療效[24]。

5.3 循環DNA測序

循環DNA檢測對腫瘤在基因診斷及明確生物學性質比以往任何時候都要全面和精準。基于晚期NSCLC患者的循環DNA測序研究[25]確定了安羅替尼的三種療效預測因子：種系和體細胞突變負荷、非同義和同義突變負荷以及循環DNA譜的不利突變評分。通過整合三個獨立預測因子的優缺點，建立腫瘤突變指數作為預測模型，即可能確定有效獲益人群，更大程度優化肺癌的精準化治療。

6 安羅替尼的耐藥機制

自噬與腫瘤的形成、治療及耐藥相關。Liang等[26]研究發現安羅替尼可誘導肺癌細胞系的凋亡和保護性自噬，而安羅替尼的保護性自噬減弱了抗腫瘤作用，可能是一種潛在耐藥機制。趨化因子與惡性腫瘤轉移、凋亡和血管新生相關。Lu等[27]發現趨化因子CXCL2參與了NCI-H1975細胞對安羅替尼的耐藥，通過監測CXCL2水平能夠有效地監測和檢測安羅替尼對晚期NSCLC患者的臨床療效。然而總體上安羅替尼的具體耐藥機制以及安羅替尼耐藥后的治療仍不明確，期待進一步探究。

7 小結

安羅替尼不僅可通過抑制多條通路所介導的血管生成，達到全面阻斷腫瘤血管新生的作用，而且可直接抑制腫瘤細胞的生長。在晚期非小細胞肺癌的三線治療中，安羅替尼顯示了出色的療效，對于安羅替尼在晚期NSCLC患者中的應用，還有許多問題有待進一步探究。首先探討安羅替尼從三線治療推向一線治療、從單藥治療推向聯合治療，其次尋找更加精準的生物標志物，選擇優勢獲益人群從而實現個體化精準治療，以及探討安羅替尼耐藥機制等是今后的研究方向。

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[基金項目] 國家自然科學基金資助項目（81372395）。

[作者簡介] 夏波（1992.7-），男，南京醫科大學第二臨床醫學院2016級腫瘤學專業在讀碩士研究生;研究方向：肺癌;分子靶向治療。

[通訊作者] 程志祥（1972.7-），男，博士，留美博士后，主任醫師，副教授，碩士生導師;研究方向：抗腫瘤藥物耐藥機制。