采用數據挖掘技術分析南少林骨傷流派治療膝骨關節炎用藥規律

葛海雅 ，張 燕 ，2，賴宇陽 ，劉新根 ，王和鳴 ，2，李 楠 ，2*

（1.福建中醫藥大學中醫學院，福建 福州 350122；2.中醫骨傷及運動康復教育部重點實驗室，福建 福州 350122）

骨關節炎是一種以關節軟骨退化及周圍骨質增生為主要病理表現的慢性退行性疾病，臨床以膝關節較為多發［1］。 中醫認為“膝者，筋之府，屈伸不能，行將僂附，筋將憊矣”。 一旦“風寒濕三氣雜至”而致瘀血阻絡，加之“肝腎虧虛，臟氣失調，精氣不足”，病變日久則“合而為痹”［2］，其主要表現為膝關節酸脹麻木、疼痛以及活動不利，故歷代醫家將其歸于中醫“痹證”范疇［3］。 南少林骨傷流派歷史悠久， 在流派傳承過程中經百余載不斷完善發展，逐步集“禪”“醫”“武”之大成，對臨床治療各種骨傷常見病均具有指導意義［4-5］。 近代以來，涌現出如林如高、章寶春、莊子深等諸位骨傷前輩，經過張安楨、林子順及王和鳴等名醫的傳承與發揚，南少林已經成為嶺南地區乃至全國具有重大影響力的骨傷流派之一［6-7］，其關于膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）的臨床治療療效顯著，所著頗豐。 筆者借助數據挖掘技術，重新整理、歸納、分析南少林骨傷流派治療KOA 內外治法的方藥特色，挖掘并探討其治療KOA的用藥規律，旨在為治療KOA 遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 本研究收集的處方來源于《林如高骨傷驗方集》［7］、《林如高骨傷敷藥法》［8］、《南少林骨傷秘方驗案》［9］、《南少林骨傷奇人林如高》［10］。 根據《中醫骨傷科臨床診療指南·膝痹病 （膝骨關節炎）》［11］選方標準，選取書中具有“溫經散寒”“清熱除濕”“活血化瘀”“滋補肝腎”“養血通脈”作用的內服方和外用方作為納入處方。

1.2 數據提取 篩選出的方劑首先采取預處理的方式統一規范中藥名稱及其歸經，規范標準參照《中藥學》教材［12］，如：歸尾、歸身、當歸統一規范為當歸；懷牛膝、淮牛膝、川牛膝統一規范為牛膝；西紅花統一規范為紅花等。 藥性按大寒、寒、微寒、涼、平、微溫、溫、熱、大熱9 類統計；藥味按微酸、酸、微苦、苦、淡、微甘、甘、微辛、辛、咸、澀 11 類統計；歸經按肝、心、脾、肺、腎、胃、心包、三焦、膽、大腸、小腸、膀胱12 類統計。 此外，對部分方劑中含加減方的進行分割，如宣痹湯包含8 種加減方，其中對偏于風、濕、寒、血瘀、氣血虛弱、下肢疼痛的加減方，因均具有治療KOA 的作用，予以采納，而對腰背痛和上肢的加減方則不予采納。 所有處方予以編號，依次錄入Excel 工作簿。為保證數據的準確錄入，納入文獻中的數據由兩名研究人員分別獨立提取，錄入后再對數據進行核對，在完成核對校正后開展數據統計、分析工作。

1.3 數據統計分析 利用Microsoft Excel 2013 整理數據。 本研究共篩選出85 首方劑，將其方劑名稱、中藥組成錄入表格。 采用古今醫案云平臺V2.1對方劑中的中藥四氣、五味、歸經進行頻數統計，并繪制相應的雷達圖［13］；采用 Clementine 12.0 中 的Apriori 算法尋找使用頻數≥15 次的各中藥之間的關聯規則［14］；采用 SPSS 20.0 軟件對使用頻率高的藥物進行聚類分析，把相似性較高的歸為一類，相差較大的歸為不同類，進而找出南少林骨傷流派治療KOA 的臨床用藥規律。

2 結 果

2.1 用藥頻數分布 85 首方劑包含中藥193 味，其中內服方54 首、外用方31 首。 其中出現頻次≥15 次的中藥有19 種，見表1；內服方中頻次≥13 次的中藥有13 種，外用方中頻次≥13 次的中藥有4 種，見表2。

表1 85 首方劑中出現頻次≥15 次中藥

表2 內服方和外用方中出現頻次≥13 次中藥

2.2 中藥性味歸經分析 經統計，治療KOA 的藥物主要包含 9 種藥味，8 種藥性，歸 12 經。 藥味分別為辛（出現頻次 602 次）、苦（558 次）、甘（418 次）、酸（68 次）、咸（60 次）、微苦（44 次）、淡（27 次）、澀（24 次）、微甘（7 次），以辛、苦、甘為主，見圖1。 藥性分別為溫（出現頻次 421 次）、平（217 次）、微溫（108 次）、微寒（91 次）、寒（83 次）、熱（46 次）、涼（20 次）、大熱（10 次），以溫、平、微溫、微寒為主，見圖2。歸經分別為肝（出現頻次 710 次）、脾（463 次）、心（372 次）、腎（337 次）、肺（198 次）、胃（173 次）、膀胱（104 次）、大腸（57 次）、膽（45 次）、心包（36次）、三焦（18 次）、小腸（11 次），主要歸肝、脾、心、腎 4 經，見圖3。

2.3 中藥關聯規則分析 將85 首方劑中出現次數＞15 次的19 味藥物，整理成計算機可識別的規范化語言，錄入SPSS Clementine 12.0 統計軟件，并建立“數據源→類型→網絡”的數據流，采用Apriori建模進一步挖掘各中藥之間的配伍關系，前項最小支持度設置為10%，規則的最小置信度設置為60%。統計結果顯示：19 種藥物關聯規則分析提升度均大于1，說明具有統計學意義。 由于關聯規則分析中置信度為100%的較多，因此按支持度由高到低排列，2種藥物關聯規則中支持度位于前三的藥對分別是紅花和當歸（44.71）、川芎和當歸（30.59）、甘草和當歸（28.24），見表3；3 種藥物關聯規則分析中支持度位于前兩位的藥對分別是川芎、當歸和甘草（27.06），澤蘭、續斷和當歸（27.06），見表4。 藥物關聯分析網絡圖顯示：線條連接的藥物之間存在相互關聯，線條的虛實粗細與關聯度呈正相關；高頻藥對（頻數≥20）用粗線連接，低頻藥對（頻數≤15）用虛線連接；中頻藥對（頻數介于兩者之間）用細線連接。 見圖4。

圖1 藥物藥味雷達圖

圖2 藥物藥性雷達圖

圖3 藥物歸經雷達圖

表3 中藥2 項關聯規則分析

表4 中藥3 項關聯規則分析

2.4 中藥聚類分析 將85 首方劑中出現頻次＞15次的中藥進行系統聚類分析，見圖5。 圖中橫坐標為中藥，縱坐標為聚類數。 以圖示虛線為例，將19 味藥物分為三個有效聚類，分別為：① 活血化瘀、祛風清熱除濕類（赤芍、三七、生地黃、五加皮、沒藥、乳香）；② 活血通絡、補益肝腎類（骨碎補、桃仁、澤蘭、續斷、甘草、川芎）；③ 活血化瘀、溫經止痛類（防風、桂枝、草烏、川烏、牛膝、紅花、當歸）。

圖4 常用藥物關聯規則分析網絡圖

圖5 中藥聚類分析冰柱圖

3 討 論

KOA 是一種常見的慢性膝關節退行性疾病，是危害老年人健康的常見病之一［15］，隨著人口老齡化的加重，每年罹患KOA 的患者正在逐年增加。 一項調查顯示：64 歲以上人群中經影像學診斷明確患有KOA 的患者已經升到了33%，且每年在該疾病耗費的經濟成本可達人均GDP 的 2.5%［16］?，F階段，保守治療是 KOA 的首要選擇［17］。 中醫藥在治療KOA方面具有安全、有效、毒副作用小等優勢［18－19］，南少林骨傷流派在治療KOA 方面積累了豐富的經驗。

本研究結果顯示：內服方中常用藥以當歸、甘草、紅花、川芎為主，外用方中常用藥以當歸、紅花、川烏、草烏為主，兩者藥物功效基本相似。 值得注意的是，南少林骨傷流派在外用藥中尤善使用川烏、草烏。 黃小龍等［20］認為川烏、草烏治療痹證具有溫經、通絡止痛的功效，療效顯著，但不宜久用。 外用方中使用川烏、草烏既能達到治療效果，又減少了毒副作用的發生，是為南少林外用方的一大特色。用藥頻率方面，85 首方劑中使用藥物共193 味，其中使用頻次最高的是當歸、紅花、川芎，關聯規則分析結果顯示紅花和當歸，川芎和當歸，甘草和當歸，川芎、當歸和甘草為主要藥對。由此發現，當歸是其中使用最頻繁的藥物。 當歸味辛、甘，性溫，《別錄》記載：當歸能“溫中止痛，除客血內塞，中風痙、汗不出、濕痹……”［21］。 而痹證多兼瘀，久瘀則虛，其既能補血，又能活血，是治療虛寒痹證的要藥。 現代研究也表明當歸多糖對軟骨細胞具有保護作用［22］。紅花、川芎辛、溫，紅花可活血化瘀止痛，川芎具有行氣活血之功，為“血中氣藥”。《本草經解》曰：“寒傷血，血澀麻木而痹。 血不養筋，筋急而攣，肝藏血而主筋，川芎入肝而辛溫，則血活而筋行，痹者愈而攣者痊。”現代研究亦表明川芎嗪不僅可通過抑制NF-κB P65 磷酸化，減輕LPS 誘導的骨關節炎軟骨細胞凋亡和炎癥［23］，還能上調早期 KOA 大鼠 BMP-2mR NA、Smad1- mRNA，促進 BMP-2 及 Smad1 蛋白的表達，促進關節軟骨修復［24］。 金益等［25-26］研究發現當歸得紅花相配，活血作用更甚，而當歸和川芎相配，補血作用可達到最佳。 可見，南少林骨傷流派在治療KOA 時，多注重補血活血通絡。

中藥四氣五味方面，南少林骨傷流派治療痹證的藥味以辛、苦、甘為主，以辛味最多。辛能散能行，可活血行氣，祛風散寒；苦能泄能燥，可清熱燥濕泄火；甘能緩、能和、能補，可緩急止痛，補養氣血。 藥性以溫、平、微溫、微寒為主，說明KOA 以寒證、濕熱居多。 藥物歸經以肝、脾、心、腎為主。 肝主筋，主藏血；腎為先天之本，主藏精。《張氏醫通》云：“膝為筋之府……膝痛無有不因肝腎虛者。 ”研究發現KOA的發生與其周圍肌肉、韌帶的穩定性失衡有關［27-28］，而韌帶屬中醫“筋”的范疇。 脾主四肢，主運化水谷精微以布全身，在體合肉。若脾臟功能減弱，膝關節得不到充分的濡養，則會導致筋骨不堅、肌肉不充［29］。 這些正是南少林骨傷流派在治療 KOA 時注重補腎、柔肝、調脾的原因。

聚類分析結果顯示南少林骨傷流派在治療KOA時有三種用藥組合。第一類為赤芍、三七、生地黃、五加皮、沒藥、乳香。 其中乳香、沒藥、三七、赤芍活血化瘀止痛；五加皮祛風除濕，利水消腫；生地黃清熱涼血，養陰生津。此組合適用于濕熱閉阻型患者。第二類為骨碎補、桃仁、澤蘭、續斷、甘草、川芎。 其中續斷、骨碎補補肝腎，強筋骨；澤蘭、川芎、桃仁、甘草行氣活血通絡。 此組合適用于肝腎虧虛型患者。第三類為防風、桂枝、草烏、川烏、牛膝、紅花、當歸。其中當歸、紅花活血化瘀，補血養血；川烏、草烏、桂枝、牛膝、防風五味藥物性溫，且川烏、草烏、桂枝溫經止痛效果最佳，牛膝善引血下行，尤善治療下肢痹證，防風祛風除濕；當歸、紅花活血化瘀養血。 此組合適用于寒濕閉阻型患者。 縱觀三種藥物組合，活血化瘀之法貫穿始終?，F代研究發現膝關節局部微循環障礙可導致關節周圍組織缺血缺氧，關節內環境失衡。 關節軟骨雖無直接血液供應，但關節的內環境紊亂則可直接影響關節滑液對軟骨的營養作用［30］。 此外，骨內靜脈血液的瘀阻還會造成骨內壓升高，進而導致膝關節骨小梁進一步缺血壞死，而骨組織代償性的修復則會促進骨質的硬化，加速KOA 的進展［31］。 這說明活血化瘀對促進關節內循環，延緩KOA 進展意義重大。 總之，南少林骨傷流派在治療KOA 時，在遵循活血化瘀原則下，常輔以滋補肝腎、或祛風除濕、或溫陽行氣止痛辨證施治，分其虛實標本緩急靈活運用。

綜上，南少林骨傷流派治療KOA 時用藥可分為補益肝腎、祛風除濕、溫經止痛、活血化瘀4 類藥物，強調在辨證論治的同時以活血化瘀之法貫穿于治療始終。