對《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》中育齡婦女抗病毒治療期間意外妊娠推薦意見的評價

咸建春， 周乙華

1 泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300； 2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 感染科， 南京 210008

最近，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會發(fā)表了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》[1](以下簡稱《指南》)，以減少HBV的母嬰傳播?！吨改稀钒l(fā)表后，相關(guān)雜志刊登了學(xué)術(shù)討論文章[2-3]，營造了學(xué)術(shù)爭鳴環(huán)境，通過討論，解決問題，提高學(xué)術(shù)水平。筆者就服用替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LdT)等抗病毒藥物或使用干擾素期間意外妊娠等問題，提出個人的一些觀點。

1 有生育要求的婦女如何合理選擇口服抗病毒藥物

《指南》推薦意見5涉及抗病毒治療期間意外妊娠問題，建議“抗病毒治療期間意外妊娠者，若正在服用TDF或LdT，建議繼續(xù)妊娠；若服用阿德福韋酯或恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為 TDF治療；若正在接受干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，如繼續(xù)妊娠應(yīng)換用 TDF治療”。筆者認為這些內(nèi)容需要重新考慮。

服用TDF或LdT期間意外受孕，確實可以繼續(xù)妊娠，對胎兒引起嚴重不良影響的風(fēng)險很小。但因抗病毒藥物需要長期使用，甚至終身，LdT長期使用容易產(chǎn)生病毒耐藥變異，因此，最初抗病毒治療時仍然首選LdT是不合理的，歐洲肝病學(xué)會指南[4]已經(jīng)明確建議LdT不用于慢性乙型肝炎治療。因此，最初不應(yīng)該首選LdT治療慢性乙型肝炎。對孕前已經(jīng)服用LdT的婦女，最好也能在妊娠前換用TDF，以免在孕期或產(chǎn)后發(fā)生耐藥再換藥。

動物實驗[5-6]證明，阿德福韋酯和恩替卡韋都具有生殖毒性，可引起動物胚胎畸形或死胎等，盡管研究的暴露劑量明顯高于患者使用劑量，提示孕婦使用對胎兒存在潛在不良影響，因此孕期極少使用，目前缺乏人類孕期使用這2種藥物對胚胎/新生兒的安全性資料。有病例報道[7]顯示父親使用阿德福韋酯后產(chǎn)生胎兒嚴重畸形。而發(fā)育異常或嚴重畸形給個人、家庭和社會帶來的弊端，遠高于HBV感染。

歐洲肝病學(xué)會指南[4]明確指出，對尚未生育、近期有妊娠需求的育齡婦女，如果沒有明顯的肝纖維化，抗病毒藥物治療可謹慎推遲，待生育后再決定是否抗病毒治療。如果確實因病情需要抗病毒治療，建議首選用TDF，歐洲指南已經(jīng)明確建議阿德福韋酯不用于慢性乙型肝炎治療。國外合理的科學(xué)知識，值得學(xué)習(xí)。

因此，筆者認為，因肝炎病情確實需要而口服抗病毒藥物時，鑒于抗病毒的長期性，對任何有生育要求的婦女，不管是近期還是將來妊娠，應(yīng)首選TDF。若原來已經(jīng)開始使用阿德福韋酯或恩替卡韋，建議在妊娠前就換成TDF，而不是待意外妊娠后再換藥，因無法排除從受精到停用這些藥物期間造成的可能損害。即使最后未產(chǎn)生嚴重不良后果，也會造成孕期和子女出生后一段時間的擔(dān)憂。

2 使用干擾素期間意外妊娠或孕期使用干擾素問題

圍繞使用干擾素期間意外妊娠問題，該《指南》認為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭議”、“本指南經(jīng)充分評估干擾素毒理學(xué)、臨床病例報告結(jié)果和產(chǎn)科專家意見，建議向孕婦及家屬充分告知相關(guān)風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，繼續(xù)妊娠者應(yīng)及時更換為TDF 進行治療”，而《指南》沒有明確指出使用干擾素期間禁忌妊娠或妊娠期間禁用干擾素，筆者認為這需要重新考慮。

干擾素能抑制胎兒生長發(fā)育，這是公認的事實，藥品說明書已經(jīng)明確孕期禁用?！吨改稀访枋觥叭焉镌缙诒┞队诟蓴_素的慢性HBV、HCV感染孕婦，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件”，引用了3篇參考文獻(文獻27、35、36)。但這3篇文獻均為病例報道，文獻27僅納入2例孕早期使用聚乙二醇干擾素治療乙型肝炎期間意外妊娠，然后分別改用拉米夫定和TDF，新生兒未發(fā)生畸形。文獻36僅為1例HIV合并丙型肝炎的婦女，同時使用聚乙二醇干擾素、利巴韋林和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物期間妊娠，其子女在22月齡時未發(fā)現(xiàn)明顯畸形。文獻35為1例孕13～33周使用干擾素治療丙型肝炎的孕婦，其新生兒低出生體質(zhì)量，但在20月齡時正常。僅根據(jù)3篇共4個病例的報道，《指南》得出“未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件”的結(jié)論，顯然不能令人信服。但事實上，《指南》引用的參考文獻35還總結(jié)了他人報道的27例出生于孕期使用干擾素的母親，雖然未發(fā)生畸形，但其中15%早產(chǎn)，22%宮內(nèi)生長受限，因此，并非沒有嚴重不良事件。

值得指出的是，干擾素說明書已經(jīng)明確指出孕期禁用，因此孕期使用干擾素后發(fā)生胎兒不良事件的病例難以發(fā)表，而使用干擾素后新生兒未發(fā)生明顯異常的特殊病例容易發(fā)表，給人“安全”的假象。事實上，孕期使用干擾素發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量等不良事件增多[8-9]。

《指南》也提到“部分指南建議孕婦禁用干擾素，干擾素治療期間禁止妊娠”，但《指南》本身僅根據(jù)少數(shù)病例報道和藥品制造商(拜耳)的數(shù)據(jù)，認為“妊娠期干擾素暴露的安全性存在爭議”，暗示孕期使用干擾素似乎是安全的。筆者認為，根據(jù)上述病例報道，作為一種學(xué)術(shù)觀點提出“使用干擾素期間妊娠，未必都要中止妊娠”，有一定科學(xué)性。但在缺乏大量數(shù)據(jù)和廣泛共識的前提下，僅根據(jù)這些數(shù)據(jù)，將之作為《指南》的內(nèi)容，而忽略 “使用干擾素期間禁忌妊娠”這一廣泛共識，過于草率。

從另一個角度看，當(dāng)母體疾病不得不使用干擾素時，譬如某些自身免疫性疾病，即使妊娠，也必須使用干擾素，這是允許的，因為已經(jīng)嚴重影響母體健康。而相對乙型肝炎的抗病毒治療，干擾素并非首選；即使有使用干擾素的適應(yīng)證，其療程有限，完全可以待干擾素治療結(jié)束一段時間后再妊娠。因此，《指南》應(yīng)該強調(diào)使用干擾素期間禁忌妊娠，然后再考慮意外妊娠問題。而不能不強調(diào)使用干擾素期間必須避孕，且在缺乏充分證據(jù)的情況下，暗示孕期使用干擾素是安全的。所有的專家意見，必須有研究證據(jù)或理論分析結(jié)果的支持。而孕期使用干擾素對胎兒的安全性，只有通過研究證據(jù)才能確定。

3 總結(jié)

總之，對有生育要求的婦女因慢性乙型肝炎活動確實需要口服抗病毒藥物治療時，由于治療的長期性，就應(yīng)立足做好意外妊娠的準(zhǔn)備，降低藥物對胎兒不良影響的風(fēng)險，而不是在意外妊娠后，再考慮藥物對胎兒潛在的不良影響，此時將陷入兩難的困境。有生育要求的婦女使用干擾素期間，應(yīng)明確說明禁忌妊娠，做好避孕；意外妊娠，再權(quán)衡利弊，決定是否中止妊娠。