缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)在鼻咽癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展 *

王宏宇, 劉曉玲

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050; 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國(guó)以及東南亞最常見的惡性腫瘤之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示:我國(guó)廣東、廣西、湖南、福建、江西為鼻咽癌高發(fā)區(qū);40～50歲為高發(fā)年齡段,男性發(fā)病率約為女性的2～3倍。目前認(rèn)為鼻咽癌發(fā)生與遺傳、病毒感染及環(huán)境因素等有關(guān)。傳統(tǒng)的治療方法以放療為主,易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,所以尋求一種更好的治療方法迫在眉睫。近年來分子生物學(xué)發(fā)展迅速,鼻咽癌等頭頸腫瘤的研究方向已逐漸由傳統(tǒng)的放療向分子治療轉(zhuǎn)變。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)最早是由SEMENZR[2]和Wang在研究低氧誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素基因表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)的,現(xiàn)就該因子在鼻咽癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 缺氧誘導(dǎo)因子-1的結(jié)構(gòu)

缺氧誘導(dǎo)因子-1普遍存在于人和動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi),是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白。HIF-1α既是HIF-1的活性亞基又是其調(diào)節(jié)亞基,其基因定位于人的14號(hào)染色體q21～24區(qū),由826個(gè)氨基酸構(gòu)成,感受缺氧信號(hào)的活性調(diào)控區(qū)域位于其兩端,主要由三部分構(gòu)成,分別為位于氨基端的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain,DBD)、羧基端的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(transaction domain,TAD)以及位于中間的氧依賴降解結(jié)構(gòu)(oxygen-dependent domain,ODD)[3]。

2 缺氧誘導(dǎo)因子-1α的生物學(xué)特性

HIF-1α是人類目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)可以在低氧環(huán)境中調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,其可以調(diào)控HIF-1的表達(dá),所以HIF-1的活性由HIF-1決定,其作用機(jī)制為: HIF-1α在非缺氧環(huán)境下極不穩(wěn)定,因?yàn)楦彼崃u化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)極易對(duì)其進(jìn)行羥化修飾,而后通過泛素化途徑被降解失活;而在缺氧環(huán)境下泛素化途徑被抑制,HIF-1α可以從胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核,與細(xì)胞核內(nèi)的HIF-1β結(jié)合成不易降解的穩(wěn)定二聚體,二聚體與缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element,HER)結(jié)合,啟動(dòng)下游一系列促進(jìn)細(xì)胞存活基因的轉(zhuǎn)錄與激活[4]。

3 HIF-1與鼻咽癌的形成

3.1 HIF-1α與鼻咽癌血管形成

腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管,在缺氧環(huán)境下,HIF-1α是最重要的調(diào)節(jié)血管生成的因素之一[5]。有研究表明,HIF-1α和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein coupled estrogen receptor,GPER)的共同作用,影響血管生成素(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)調(diào)控[6],吳德華等[7]發(fā)現(xiàn)乏氧可以使鼻咽癌細(xì)胞HIF-1α、VEGF表達(dá)上調(diào),VEGF表達(dá)受HIF-1α表達(dá)調(diào)控,HIF-1α表達(dá)沉默后,VEGF的表達(dá)也隨之下調(diào)。

3.2 HIF-1介導(dǎo)鼻咽癌能量代謝

研究表明,改善細(xì)胞生存受到HIF-1所誘導(dǎo)的新陳代謝重編程的調(diào)節(jié),包括減少活性氧,增加細(xì)胞內(nèi)的pH值,增強(qiáng)葡萄糖的吸收和糖原合成增加[8]。HIF轉(zhuǎn)錄因子家族介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的能量代謝,其可以使腫瘤細(xì)胞代謝由有氧磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒鈁9]。生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子之一為AMPK[Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase] 即AMP依賴的蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn),在鼻咽癌中,AMPK α1通路關(guān)鍵組件的表達(dá)會(huì)有所改變,而其改變正是因?yàn)锽V-miR-BART1-5P激活A(yù)MPK/mTOR/HIF1信號(hào)通路[10],從而使鼻咽癌細(xì)胞的能量代謝發(fā)生改變。

3.3 HIF-1維持鼻咽癌干細(xì)胞特性

腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)通過自我更新和無限增殖維持腫瘤細(xì)胞群的生命力,是腫瘤不斷生長(zhǎng)以及侵襲轉(zhuǎn)移的根源。缺氧時(shí),HIF-1可以通過刺激腫瘤干細(xì)胞關(guān)鍵基因的表達(dá),從而維持腫瘤干細(xì)胞的干性。沉默HIF-1α后能夠降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力[11]。在鼻咽癌的治療中,2-甲氧雌二醇正是通過阻礙核因子-κB(nuclear factor(NF)-κB)/HIF-1信號(hào)途徑從而減少鼻咽癌干細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[12]。

4 HIF-1與鼻咽癌治療

4.1 HIF-1在調(diào)強(qiáng)適形放療治療鼻咽癌中的應(yīng)用

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,調(diào)強(qiáng)適形放射(intensity modulated radiation therapy,IMRT)已逐漸取代了三維適形放療。鼻咽癌是一種與照射劑量有關(guān)的腫瘤,IMRT可以使鼻咽靶區(qū)與高劑量區(qū)相互適形,既可避免對(duì)鼻咽癌周邊正常組織的損傷,又可增強(qiáng)治療效果[13]。腫瘤放療過程中,腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)再氧合過程,使HIF-1α聚集,降低其活性。IMRT可以在鼻咽靶區(qū)形成高劑量,進(jìn)一步降低其活性。陳潔等[14]發(fā)現(xiàn),IMRT治療鼻咽癌可以使病人血清中HIF-1、VEGF的水平降低,同時(shí)可以改善機(jī)體免疫力,還可以減少放療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生,療效顯著,值得臨床推廣使用。

4.2 HIF-1在葡萄籽提取物治療鼻咽癌中的應(yīng)用

葡萄籽提取物的主要有效成分為原花青素(Proanthocyanidins,PC),原花青素是多酚類植物化學(xué)物。研究結(jié)果顯示,原花青素具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌、降血脂等作用[15],胡俊麗等[16]發(fā)現(xiàn),原花青素可以通過減少HIF-1α蛋白的表達(dá)從而抑制鼻咽癌CNE-2Z細(xì)胞生長(zhǎng),并且該抑制作用有一定的劑量依賴性。

5 展望

綜上所述,HIF-1是在鼻咽癌的形成、惡化、轉(zhuǎn)移的過程中都起到關(guān)鍵作用的一組蛋白質(zhì),現(xiàn)階段,傳統(tǒng)方法治療鼻咽癌療效欠佳,有研究表明沉默HIF-1可抑制人鼻咽癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)[17],具有良好的治療效果,分子層面的沉默HIF-1為鼻咽癌的治療提供了新前景,為未來治療鼻咽癌提供了新思路。