多發肝癌免疫基因組特征及免疫逃逸機制的探究

【據《J Hepatol》2020年5月報道】題：多發肝癌免疫基因組特征及免疫逃逸機制的探究(作者Dong LQ等)

多灶性腫瘤是肝癌常見的一種臨床特征，其基因起源可能是由肝內轉移(IM)或多中心獨立發生(MO)而來的。本研究旨在探究多發肝癌基因組結構、異質性基因組結構對其免疫浸潤及特征的影響，以及不同病灶差異化的免疫逃逸機制，從而針對其多病灶開發覆蓋個體化的免疫治療策略。

來自復旦大學附屬中山醫院的Dong等對15例HCC多灶性病變患者的47例腫瘤進行了高深度全外顯子測序、轉錄組測序、多重免疫染色、免疫多肽組學質譜分析、T淋巴細胞受體測序和生物信息學分析，并對多種基于抗原和T細胞抗原受體(TCR)譜的治療策略進行了實驗驗證。研究結果顯示，IM和MO腫瘤存在顯著差異，表現出獨特的克隆結構、突變譜和遺傳易感性。其免疫微環境也表現出時空異質性：IM存在較少的T淋巴細胞和豐富的M2巨噬細胞浸潤，而MO中抑制性免疫檢查點的表達較高，這也導致了免疫編輯主要發生在MO中而不是IM中。與突變譜相似，腫瘤中共享的新抗原和TCR成分在IM患者中更高，而在MO中卻很少。結合新抗原預測和主要組織相容性復合體Ⅰ免疫肽鑒定出T淋巴細胞特異性新表位，經體外試驗驗證了部分新生抗原可引起特異性T淋巴細胞擴增，可作為潛在TCR-T治療抗原靶點。此外，HLA的雜合性丟失發生于17%的多灶性肝癌，它使得大量預測的新抗原無法被有效呈遞給免疫系統從而降低了實際突變負荷，特別是在IM患者中。因此，研究者通過對每個腫瘤的免疫評分、免疫編輯、TCR克隆性和人類白細胞抗原雜合性缺失等來綜合分析，并構建了基于浸潤和逃逸的復發風險的預測模型來區分患者的復發風險。

本研究全面表征了多發肝癌的遺傳結構、新抗原表位、T淋巴細胞譜和免疫編輯狀態，它們可共同決定和約束了腫瘤的發生軌跡，這將有助于多灶性肝癌的個性化免疫療法。

摘譯自：DONG LQ, PENG LH, MA LJ, et al. Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(5): 896-908.