改善非酒精性脂肪性肝病可以逆轉2型糖尿病嗎？

顏紅梅

1 復旦大學附屬中山醫院 內分泌科， 上海 200032； 2 復旦大學代謝病研究所， 上海 200032

1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者是糖尿病高危人群

NAFLD的定義是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內過多脂肪沉積，包括從單純肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，以致一部分最終發展為肝硬化，甚至演變為肝細胞癌。NAFLD已經成為一個重大的公共衛生問題。其患病率隨著2型糖尿病(T2DM)和代謝綜合征的流行而增加，在西方國家成年人中高達25%。在已診斷T2DM人群中，NAFLD患病率高達60%～80%。我國NAFLD患病率為6%～27%，發病率為34～91例/1000人/年[1]。

早在10多年前，研究者[2]就發現在T2DM確診前的18個月里，患者血漿中ALT水平穩步升高，而肝脂肪變性是引起ALT輕度升高最常見的原因，進而引發了對脂肪肝可引起糖尿病的關注。隨后一系列人群研究進一步驗證了NAFLD患者是T2DM的危險人群。

橫斷面人群研究顯示，不管是采用肝酶[3]，還是影像學[4]，甚至肝穿刺[5-6]，來診斷脂肪肝，均顯示NAFLD患者中糖尿病與糖尿病前期患病率顯著增加。多項前瞻性大樣本人群研究進一步證明了NAFLD可以預測T2DM，NAFLD使非糖尿病患者新發T2DM風險平均增加2～3倍。即使在非肥胖患者中，NAFLD依然是糖尿病的危險因素[7]。一些研究采用肝穿刺診斷脂肪肝，樣本量為129～396，結果顯示，基線無糖尿病的NAFLD患者隨訪(5.6±4.4)年后發生T2DM者占9%(16/178)[8]，隨訪18.4年(0～41年)后，發生T2DM者占33%(132/396)[9]，隨訪(23.2±6.8)年，發生T2DM為62%(66/166)[10]。采用肝脂肪變性分級和立體點計數(SPC)評估肝脂肪含量可獨立預測T2DM的發展(每增加一級，校正風險比分別為1.60和1.03)[10]。與輕度纖維化相比，進展期肝纖維化T2DM發病風險增加[風險比=2.95，95%可信區間(95%CI)：1.19～7.31，P=0.019][8]。

2018年一項超大樣本Meta分析[11]納入了19個大型(n>500)觀察性研究，通過影像學方法診斷NAFLD。共296 439例成人(30.1%為NAFLD)納入分析，中位隨訪5年，有近16 000例發生了糖尿病。NAFLD患者發生糖尿病的風險高于非NAFLD患者(風險比=2.22，95%CI：1.84～2.60，I2=79.2%)，分層分析顯示，NAFLD和糖尿病風險之間的相關性在隨訪時間超過5年者中更強，在中國與日本人群中的相關性要強于美國和其他亞洲國家。這提示，中國NAFLD人群更加要注意早期篩查糖尿病。

2 糖尿病的管理理念從“終身性疾病”向可被“治愈”轉變

國際糖尿病聯盟(IDF)發布的全新第9版《全球糖尿病概覽》顯示：截止到2019年，全球成人糖尿病患者達4.63億，并有近420萬死于糖尿病或其并發癥，占全球全因死亡的11.3%。中國糖尿病患者人數高居全球首位，約為1.164億，每年致死人數約83.4萬。根據IDF估算，2019年中美兩國花費在糖尿病相關的健康支出分別為2946億美元與1090億美元，造成了沉重的社會負擔。早期有效防治糖尿病及相關并發癥是一個亟待解決的社會問題。

傳統觀點認為糖尿病是一個終身性疾病，國內外相關指南[12-13]對糖尿病臨床管理的主要目標是降低血糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。治療的近期目標是通過控制高血糖和代謝紊亂來消除糖尿病癥狀并防止出現急性并發癥；遠期目標則是通過良好的代謝控制達到預防慢性并發癥、提高生活質量和延長壽命的目的。盡管糖尿病治療新方法不斷涌現，并確實改善了患者臨床結局，但許多患者仍然出現血管并發癥，預期壽命比無糖尿病人群縮短。

早在1959年人們就發現部分新診斷T2DM患者(184/550)經單純飲食治療后，可長達1～6年未出現高血糖復發，達到糖尿病“緩解(remission)”的效果[14]。基于初級護理的糖尿病緩解臨床試驗(DiRECT)[15]顯示，通過減重，46%的T2DM患者在12個月時病情得到緩解，36%的患者在24個月時緩解。近10年來代謝手術的開展帶來更高的糖尿病緩解率[16]。隨著越來越多糖尿病干預研究[17-18]使用“緩解”作為糖尿病治療的結局之一，糖尿病的管理理念，正在從治療糖尿病的癥狀和相應并發癥，逐漸轉向關注“糖尿病緩解”的治療方法和時機。

2009年美國糖尿病學會(ADA)“如何定義糖尿病治愈專家聯合聲明”[19]中對糖尿病緩解進行了如下定義：在至少持續1年未進行藥物(降糖藥物、免疫抑制劑)或手術治療的情況下，將緩解分為部分緩解、完全緩解及長期緩解。(1)部分緩解：患者從糖尿病狀態轉變為糖尿病前期的狀態，即不需要用藥或其他持續治療方案下，穩定血糖于稍高水平(HbA1c<6.5%，空腹血糖5.6～6.9 mmol/L)，持續至少1年；(2)完全緩解：從糖尿病狀態轉變為血糖正常狀態，即不需要用藥或其他持續治療方案下，穩定血糖于正常水平(HbA1c<5.7%，空腹血糖<5.6 mmol/L)，持續至少1年；(3)長期緩解：完全緩解時間持續至少5年。此外，中華醫學會糖尿病學分會肥胖與糖尿病學組于2018年制定了《2型糖尿病代謝手術術后管理中國專家共識》[20]對代謝手術緩解糖尿病的療效設定了相應的標準。該標準與ADA的緩解標準相比，增加了餐后2 h血糖值及失效的概念。

目前，可使T2DM“緩解”的方法有3種：針對超重/肥胖患者的強化生活方式干預和代謝手術治療，以及針對新診斷患者的藥物治療(包括強化胰島素治療和口服降糖藥治療)。

3 逆轉糖尿病的時機

并不是所有糖尿病患者都可以被逆轉。研究[21]顯示，極低熱卡飲食干預8周，30例T2DM患者中有13例達到了空腹血糖的非糖尿病濃度(<7 mmol/L)(應答者)。與非應答者相比，應答者有較短的糖尿病病程和較高的初始空腹血漿胰島素水平，其中應答者病程為(3.8±1.0)年，非應答者為(9.8±1.6)年(P=0.007)。另有研究[22]顯示，采用生活方式干預及藥物聯合治療，年齡<50歲、糖尿病病程<5.2年、起始HbA1c<8.5%的女性T2DM患者可達到糖尿病緩解。這提示，糖尿病患者應及時治療(尤其在病程5年以內者)，以免錯過糖尿病緩解的時機。

4 改善NAFLD有望預防和逆轉糖尿病

日本人群的研究[23]表明，采用超聲檢測脂肪肝，隨訪10年，NAFLD改善組(n=110)T2DM發生率顯著低于NAFLD未改善組(n=618)(6.4% vs 17.8%，OR=0.0017)，NAFLD的改善可使T2DM發病率顯著降低(OR=0.27，95%CI：0.12～0.61)。Look AHEAD(Action for Health in Diabetes)脂肪肝輔助研究[24]中，對T2DM(n=96)患者進行為期12個月的強化生活方式干預，誘導受試者減重最低7%，采用磁共振方法測定脂肪肝。結果顯示，與對照組(接受糖尿病支持和教育)相比，強化生活方式干預組肝脂肪含量下降幅度更大(-50.8% vs -22.8%，P=0.04)，HbA1c下降更多(-0.7% vs -0.2%，P=0.04)，并且平均降至6.5%水平。對糖尿病危險人群采用低熱卡飲食干預(-400 kcal)6個月[25]，體質量平均下降(3.3±0.5)kg(P<0.000 1)，肝脂肪含量平均下降了23%(P<0.001)，同時伴有葡萄糖耐量和胰島素敏感性的改善(P<0.001)。Nasr等[10]對129例NAFLD患者采用肝穿刺評估脂肪肝，并且分別在隨訪平均13.7年和23.2年之后再次重新評估，結果表明肝脂肪含量減少與T2DM風險降低相關(每減少一個SPC肝脂肪百分比，校正風險比為0.91)。

上述研究充分表明，NAFLD不僅發生于糖尿病之前，可以預測糖尿病，更重要的是，改善NAFLD可以減輕甚至逆轉糖尿病，這就為臨床早期防治糖尿病提供了一個適宜的“預警窗口期”。因此，通過積極防治脂肪肝進而早期防治甚至逆轉糖尿病，可成為糖尿病防治的新策略。

5 NAFLD導致糖尿病發生或緩解的相關機制

肝臟是調控糖脂代謝的重要器官。肝脂肪變性與糖脂代謝紊亂密切相關。正常情況下，內源性葡萄糖的產生受到胰腺激素、胰島素和胰高血糖素的嚴格調控，使葡萄糖濃度保持在正常范圍內。肝臟是禁食狀態下肝糖原分解或糖異生作用的主要器官。在餐后狀態，肝糖產生被葡萄糖刺激的胰島素分泌所抑制，攝入的葡萄糖部分存儲為糖原，部分被氧化產生丙酮酸、乳酸和氨基酸，如丙氨酸(均是糖異生底物)，但也會從頭合成脂肪和甘油。過多的糖異生底物，包括葡萄糖本身，被用于重新合成甘油，再用于甘油三酯的合成[26]。

臨床和病理生理學研究[27]表明，T2DM是一種主要由過量、但可逆的、肝臟和胰腺的脂肪堆積引起的疾病。在糖尿病前期和T2DM中，胰島素抵抗是最早檢測到的異常[28]。肝臟胰島素抵抗在NAFLD引起糖尿病的機制中發揮關鍵作用。肝臟脂肪積聚引起胰島素抵抗，進而決定了肝糖產生和空腹血糖水平，是引起糖尿病的核心機制。2019年Taylor等[29]詳細闡述了肝臟在糖尿病發生及逆轉中的機制，即肝-胰“雙循環假說(the twin-cycle hypothesis)”。根據這一假說，長期熱量攝入過多導致肝臟脂肪堆積，引起肝臟產生胰島素抵抗。胰島素抵抗使得胰島素抑制肝糖產生的作用減弱，空腹血糖略有升高，進而促進胰島素分泌的增加。較高的胰島素水平刺激肝內的碳水化合物轉化為肝脂肪，從而引發惡性循環。此外，肝臟脂肪過多將導致輸出到全身的脂肪增加，被胰腺β細胞等組織攝取。胰腺脂肪增加導致急性胰島素分泌功能受損，最終導致餐后血糖水平升高。這一過程導致循環中胰島素水平進一步升高，并使得多余的碳水化合物轉化為肝脂肪更多。當肝胰雙循環持續到一個臨界點時，β細胞無法產生足夠的胰島素來代償胰島素抵抗，就會導致糖尿病的突然發生。重要的是，如果去除多余的脂肪負荷，雙循環可以被逆轉，血糖可以恢復正常。

6 總結

糖尿病的防治手段盡管進展豐富，但依然存在很大挑戰。在合適的時機進行強化干預可以達到糖尿病緩解的目的。NAFLD發生糖尿病之前，不僅可預測糖尿病發生，而且隨著NAFLD的改善或消退，糖尿病得以改善或緩解。因此，NAFLD可作為糖尿病的一個“預警窗口”，提供一個早期防治糖尿病的合適時機，以降低肝臟脂肪含量為目標的方法有望成為預防和逆轉糖尿病的良策。