非酒精性脂肪性肝病更名的臨床意義

曾 靜， 范建高,2

1 上海交通大學醫學院附屬新華醫院 消化內科， 上海 200092； 2 上海市小兒消化與營養重點實驗室， 上海 200092

疾病的命名是一項嚴謹且具有挑戰性的工作，能夠通過簡短的術語高度概括特定疾病的發病機制和臨床表現，并且不影響患者的尊嚴[1-4]。隨著科學技術的進步和人們對已有疾病認識水平的提高，有些疾病的名稱不再合適并需要進行更新。在肝臟病學領域，病毒性肝炎的命名及其分型的演變就是最好的例證——從1629年的傳染性黃疸，1919年的傳染性肝炎，1947年的A/B型傳染性肝炎，到1967年的病毒性肝炎以及1989年沿用至今的A、B、C、D、E五種類型；另一個更新命名的案例是2015年以“原發性膽汁性膽管炎”取代了1950年命名的“原發性膽汁性肝硬化”。當前，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也面臨亟需更新命名的問題[1,3,5]，近期國際專家組已經就NAFLD的更名、新的命名及其診斷和分型標準達成共識[6-8]。本文重點介紹NAFLD/NASH命名的歷史、更名的必要性以及新命名產生的背景和臨床意義，旨在推進國際專家共識推薦的代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定義的普及。

1 NAFLD命名及更名背景

1980年，Ludwig等為了糾正無過量飲酒且無其他損肝因素個體的“酒精性脂肪性肝炎”的病理診斷，提出NASH的概念。1986年，Schaffner等將NASH的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的NAFLD[9]。然而，直到1999年，臨床醫生才開始重視NAFLD/NASH的危害及其診斷。隨著超重/腹型肥胖的流行，NAFLD已成為包括我國在內的全球第一大慢性肝病，與肝硬化、肝細胞癌及肝衰竭密切相關[10-11]。更為嚴峻的是，NAFLD與代謝綜合征和2型糖尿病互為因果，共同促進動脈硬化性心腦腎血管疾病和肝外多種惡性腫瘤的發病[10-12]。如今，NAFLD/NASH已經成為患者家庭和醫療衛生系統的巨大負擔，其直接導致的年醫療費用在德國、法國、英國和意大利4個西歐國家中高達350億歐元，在美國則超過1000億美元[6]。隨著對其發病機制、臨床特征、自然史以及無創診斷和新藥開發等研究的深入，NAFLD已被認為是一種高度異質性的疾病，其疾病進展速度和對治療的反應迥異[6,13]。然而，至今就該病的命名和診斷標準仍然沿用著40年前對其的首次描述。

根據NAFLD/NASH的定義，雖然可以清楚表明該病并非過量飲酒所導致，診斷該病需要排除其他一切可能的損肝因素，但卻無法體現該病的內涵[1-4]。這不僅導致醫療資源的巨大浪費，而且會讓醫生抓不住診療的重點，甚至延誤治療。舊的命名方法忽視了有關NAFLD發病機制和自然史等多因素和異質性的大量信息，使得眾多所謂的“特發性或隱源性”脂肪性肝病患者歸屬為NAFLD。反之，對于不同發病機制和病理生理改變但具有相似肝組織學改變的NAFLD患者采用相同的治療方法可能會影響治療效果。至今，NASH的診斷仍需要肝活檢組織學檢查，而與NAFLD患者肝病不良結局獨立相關的組織學改變是肝纖維化而非NASH，錯誤地根據有無NASH進行分類管理可能會影響臨床決策和治療效果的客觀評估。

此外，肥胖、代謝紊亂、胰島素抵抗與酒精濫用等傳統損肝因素有協同傷害肝臟的作用，并且其他慢性肝病患者也可以發生NAFLD，現有的排他性疾病的定義對于并存其他損肝因素的代謝功能障礙患者的疾病診斷帶來巨大挑戰[14-15]。NAFLD術語包含的對患者有貶義的酒精攝入量的描述，引發了關于適量飲酒的閾值和酒精攝入量與代謝功能障礙相關肝病之間協同作用程度的爭論，何況至今既無法準確評估患者的酒精攝入量，又難以早期發現酒精濫用[14]。這一存在缺陷的疾病命名現已嚴重影響NAFLD自然史、無創診斷及新藥開發等臨床研究的有效開展。為此，2018年歐洲肝病患者協會與歐盟委員會聯合倡議更改NAFLD的疾病命名。

2 MAFLD新定義的共識聲明

為了解決NAFLD命名及分型缺陷帶來的一系列問題，2019年澳大利亞Jacob George教授和美國Arun Sanyal教授通過電子郵件邀請了包括范建高教授、香港黃煒燊教授在內的全球28位肝病專家，通過德爾菲法反饋匿名函詢進行調查，結果顯示，所有參與專家都同意對NAFLD進行更名并各自提出多個新的名稱用于進一步討論，最終72.4%的專家建議將NAFLD/NASH更名為MAFLD/代謝相關脂肪性肝炎(metabolic associated steatohepatitis, MASH)[6]。盡管幾年前也有學者提出過類似的命名，但是國際專家組提出的新命名的依據更加充分且內容更加具體和實用[1,4]。首先，新的定義從原先的排他性診斷標準轉向為肯定性診斷標準，即存在代謝功能障礙而非排除其他損肝因素，從而將代謝功能障礙明確列為脂肪性肝病的重要病因。其次，新的命名可以更好地定義MAFLD患者群體，并有助于患者的疾病分型，從而為個體化診療和更好的臨床試驗提供便利。第三，新的命名不再提及是否飲酒，避免了酒精性肝病和MAFLD并存時診斷的矛盾，也減少了給患者蒙上“酒精性”污名的風險。第四，新的命名解讀中論證了MAFLD的高度異質性，提出了MASH新藥研發和肝纖維化無創診斷的臨床研究對策。

其后，Jacob George教授等起草了一份MAFLD新定義和診斷標準草案，再次通過電子郵件形式廣泛征求包括第一輪專家在內同行的意見并反復修改。在共識定稿擬發表時，6位美國專家棄權，最后包括范建高教授在內的22個國家的30位專家同意發表該國際專家共識聲明[7]。聲明建議，MAFLD采用肯定性而非排他性診斷方法，對于肝活檢組織學顯著肝細胞脂肪變或者影像學彌漫性脂肪肝或者脂肪肝指數等判別模型提示脂肪肝的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件即可診斷為MAFLD。規定滿足腹型肥胖、高血壓、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但無糖尿病、胰島素抵抗指數升高、超敏C反應蛋白升高等指標中2項及以上者為代謝功能障礙。聲明推薦，MAFLD是該類疾病的唯一術語，不再區分有無MASH，建議根據肝臟炎癥活動度和肝纖維化程度評估MAFLD嚴重程度。新定義還提出了MAFLD相關肝硬化的診斷標準，明確提出MAFLD相關肝硬化不再屬于隱源性肝硬化。新的定義取消了原發性與繼發性NAFLD的概念，將罕少見原因導致的脂肪性肝病歸類為其他原因相關脂肪肝范疇，并提出MAFLD診斷標準與臨床研究或臨床試驗入選標準的異同。

3 MAFLD新定義對臨床研究的影響

現有的國內外NAFLD診療指南以及MAFLD新定義推薦的診斷標準主要用于真實世界的臨床實踐和一般性臨床研究。臨床試驗的方案設計可以根據藥物作用機制，參照MAFLD診斷標準確定研究對象的納入標準與排除標準。新藥臨床試驗方案需要充分考慮MAFLD的異質性，兼顧考慮患者的臨床特征(性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和腸道微生物群特征、種族和生活習慣以及基礎疾病等)與藥物作用機制及治療目標，設計包括個性化聯合治療方法的新穎的臨床試驗方案，以提高MAFLD新藥研發效率?？傮w協議和適應性試驗設計等創新策略可以顯著提高臨床試驗中研究對象的招募速度，并提高臨床試驗的成功率。新定義診斷的MAFLD排除了原先與代謝功能障礙無關的NAFLD患者，使研究對象的同質性提高，進一步根據臨床研究進展對MAFLD的進行臨床分型以捕獲疾病發生發展過程中肝組織學變化及其對病程的影響。此外，根據新定義確診的MAFLD患者包括合并HBV感染、過量飲酒的群體，新藥研發方案設計時必須兼顧考慮這類多種肝病并存的群體，從而提高藥物研發效率并避免研發的新藥與真實臨床實踐的脫節[6-7,16]。

鑒于新定義不再區分MAFLD患者有無MASH，無創診斷MAFLD的重點需要聚焦肝纖維化、肝臟炎癥損傷及肝脂肪變程度，從而減少肝活檢組織學檢查的需求。既往NAFLD新藥物研發聚焦NASH，治療終點強調NASH緩解而肝纖維化程度不加劇和(或)肝纖維化逆轉而NASH程度不加劇，這些觀點肯定會受到不同程度的挑戰[16-18]。MAFLD的新藥研發有可能不會再將“NASH緩解而肝纖維化不加劇”作為治療終點，肝臟炎癥損傷程度的顯著減輕可能比NAFLD活動性積分的下降更能反映肝纖維化的逆轉，而不能顯著改善肝纖維化的藥物將難以被批準用于MAFLD的常規治療。

目前，歐盟和北美地區國家尚無批準用于治療NAFLD和NASH的藥物，現有的藥物單用或聯合治療NASH合并肝纖維化的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗并未達到或僅勉強達到要求的肝組織學終點。鑒于MAFLD是肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關肝病，只有在改變生活方式防治肥胖和肌肉衰減綜合征、有效控制代謝功能障礙的基礎上，針對肝臟炎癥損傷和纖維化的陽性藥物的治療效果才有可能突破50%的有效率。針對肥胖、肌肉衰減綜合征和胰島素抵抗的藥物有可能從源頭上有效治療MAFLD及其并存的糖尿病和心血管疾病，理想的治療MAFLD的新藥除了能夠逆轉肝纖維化外，還要有代謝和心血管獲益，并且不能增加體脂含量和促進骨骼肌衰減。鑒于MAFLD與其他許多慢病經常合并存在，MAFLD新藥研發需考慮合并用藥的相互作用以及心臟和腎臟的安全性[16]。

4 小結

NAFLD/NASH的定義現已不再適用，MAFLD新定義將有助于臨床日常診療和科學研究，有助于醫藥企業和國家醫藥衛生監管機構改進新藥臨床試驗方案。隨著MAFLD新術語和工作定義的普及，正在或即將進行的NASH臨床試驗的納入標準和治療終點也將相應改變。然而，MAFLD的新定義在短期內可能會使患者和臨床醫生感到困惑。當前需要加強宣傳和解讀，讓廣大醫生和肝病、內分泌等學術組織以及相關行業和監管機構接納MAFLD的新定義，最終還需得到國際疾病分類系統和疾病相關組代碼的認可?？傊?，從NAFLD更名為MAFLD是脂肪性肝病診療領域非常重要的突破，新的命名及診斷標準的變革將會極大提高脂肪肝的防治水平。