微創介入治療在甲狀腺疾病中的應用與爭議

劉永琛 宋牧野 吳澤宇

甲狀腺結節是甲狀腺相關疾病中發病率較高的一種疾病，近年來發病率持續升高。女性甲狀腺結節發病率高于男性(4∶1)，通過觸診發現甲狀腺結節的檢出率約為4%～7%[1]。影像學檢查檢出率較高，以甲狀腺彩色超聲為主，檢出率約為觸診的10倍，而這其中絕大部分結節為良性結節。尸體解剖研究表明，成年人甲狀腺結節的發生率約為50%～60%[2]。隨著檢測手段的進步和健康意識的提高，近年來甲狀腺結節的發病率持續增長，甲狀腺結節良惡性的判斷、評估和外科干預方式的選擇變得尤為重要。甲狀腺結節按病理診斷分為良性和惡性結節，臨床上甲狀腺實性結節的確診一般通過細針穿刺(FNA)、空芯針活檢(CNA)、術中和術后病理診斷。既往認為，臨床診斷所懷疑的惡性結節需要及時進行外科手術干預，對于良性結節，如果存在明顯影響外觀、壓迫癥狀或惡變可能性時，也需要進行外科手術治療。對于以上幾種情況，在甲狀腺微創介入治療出現前，首選治療方法是外科的開放手術。外科手術切除被認為是唯一有可能治愈甲狀腺結節的方法。然而，外科開放性手術存在一定的弊端和風險，如頸部產生明顯瘢痕，創傷大，并發癥嚴重等。針對甲狀腺良性結節，由于不需要像甲狀腺惡性腫瘤那樣進行大范圍的切除(單側或雙側腺葉全部切除)，可行微創介入治療，但在手術方式和手術適應證上需要嚴格把握。

甲狀腺微創治療——超聲引導下的消融技術(ultrasound-guided ablation therapy)出現后，甲狀腺消融技術可能會成為治療甲狀腺疾病的一種重要的治療手段，成為甲狀腺微創治療領域的研究熱點和發展方向。在中國、韓國、意大利和日本，一些外科醫師嘗試通過甲狀腺微創消融技術解決甲狀腺良性結節以及部分甲狀腺惡性結節[3-6]。超聲引導下的甲狀腺微創消融治療創傷小、療效確切、并發癥少、定位快速精準。甲狀腺消融治療主要包括激光消融(laser ablation，LA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)和經皮無水乙醇注射治療(ethanol ablation，EA)，這些技術被應用于良性結節、部分惡性結節和局部復發等甲狀腺疾病的治療中，以期達到理想療效的同時減少并發癥的發生[7-8]。

一、激光消融治療

激光消融一般使用波長為1064 nm的Nd：YAG激光源，在B超引導下通過光導纖維將激光傳遞到組織，在激光的高能作用下，病損組織迅速汽化、凝固壞死，最終纖維化愈合、吸收。激光能量大、溫度高、作用迅速，出血量少。LA在許多腫瘤治療中發揮作用，如不可切除的乳腺癌、腎癌、肝癌等[9-11]。LA對于甲狀腺良性腫瘤的治療應用確切，目前主要爭議在針對甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的治療選擇。LA治療PTMC最早由Papini等[6]報道。Zhang等[12]研究表明，入組64例 PTMC病人并證實在平均25.7個月的隨訪中，PTMC病灶體積在消融結束后從(41.0±40.4)mm3縮小到(1.8±6.7)mm3。36個月后病人的病灶完全消失(VRRs=100%)。然而也有研究表明，LA術后可能會殘留一定的病灶。通過術后隨訪超聲造影檢查，Zhou等[5]報道3.3%(1/30)病灶殘余率，Zhang等[12]報道3.12%(2/64)的病灶殘余率。相比其他甲狀腺微創消融技術，LA具有較好的術后安全性，術后并發癥少。可能與LA良好的微創性、精確性及醫師操作經驗有關。目前，LA的相關報道幾乎都是基于回顧性研究，并且缺少嚴格設計的對照組。因此，LA的療效和安全性仍需要更多高質量的證據去證實。

二、MWA治療

微波消融的原理是利用微波輻射電極產生微波能量導入病灶內部，在電極四周產生強大的電磁輻射場，通過激發電磁波的形式產生能量，進而熱能被周圍組織吸收產生作用。MWA在多種疾病中應用廣泛。有研究表明，PTMC經過MWA治療后有95.2%(20/21)和84.5%(174/206)的病灶清除率，也有研究顯示這一比例分別為19%(4/21)，15.2%(7/46)和20.24%(34/168)[13-14]，結果差異巨大，有可能是因為不同研究團隊的系統評價標準不一致，其效果有待更可靠的研究數據支持。目前，沒有系統研究報道LA、RFA、MWA三者之間療效的優劣和并發癥情況。已有的研究表明，在輕度并發癥方面，如暫時性的嘶啞、灼燒感、吞咽困難、咳嗽、牙痛、聲音改變和局部不適腫脹等，這些并發癥的發生率上，MWA比RFA及LA稍高一些，原因可能與消融針的直徑及微波消融的熱輻射范圍較大有關。

三、RFA治療

RFA通過300～500 kHz的射頻波頻率，利用射頻雙極設備傳導的熱能殺傷腫瘤細胞，射頻針由絕緣電極和未絕緣電極組成，只有裸露的部分發出射頻波，使電極周圍組織中的極性大分子和離子相互振蕩撞擊產生熱量達到損壞腫瘤細胞。正常組織對熱的耐受能力比腫瘤組織好，RFA持續一定時間后最終腫瘤發生凝固和壞死。這樣既能達到原位殺滅或局部根治腫瘤的效果，又盡量不傷害周圍正常組織。超聲引導的RFA在多種良惡性腫瘤中有治療作用，包括甲狀腺良性結節、胰腺癌和肝癌等[15-18]。有研究表明，RFA在PTMC治療方面療效顯著，術后病灶完全清除率約為97.4%，也有研究表明，RFA的完全清除率僅為33.5%[19-20]。RFA在PTMC治療中是否有效，仍需高質量的循證醫學支持。

四、其他微創治療

EA在甲狀腺結節的治療中應用多年，特別是針對于囊性或以囊性病變為主的甲狀腺結節。Sung等[21]研究表明，EA對于治療囊性結節優于RFA，療效確切，并且費用更低。然而，甲狀腺惡性腫瘤中，實質性結節所占的比例約82%～91%，這一特性限制了EA在甲狀腺惡性結節治療中的適用范圍[22-23]。Monchik等[24]試圖通過RFA與EA相結合的方式治療局部或遠處復發的分化型甲狀腺癌。然而，對于甲狀腺惡性腫瘤，其他消融方式與EA結合是否優于單獨使用該種消融方式，目前尚無研究證實。

HIFU是通過利用多個探頭高能聚焦超聲裝置，在短時間內將超聲波能量聚焦到病變部位，使病變部位因高溫而產生凝固性壞死。HIFU目前已應用于治療甲狀腺良性結節。Lang等[25-26]將HIFU應用于Grave's病和巨大結節性甲狀腺腫的治療中，取得了較好的療效和較高的安全性。與RFA和MWA治療相比，HIFU需要的麻醉劑劑量更小，發生感染較少。目前HIFU沒有在PTMC中的系統研究，其對于甲狀腺惡性結節的治療評估有待進一步研究。

從目前的研究結果來看，LA、MWA和RFA 3種消融技術中LA并發癥的發生率最低， 但LA消融后病灶殘余率也高于其他兩種消融技術。這種現象的原因可能歸結為3種消融針的粗細依次遞減，并且由于其各自的作用原理，導致MWA消融輻射范圍最大，RFA次之，LA的消融范圍最小，精準度最高。精度越高，安全性及操作性越好，但同時更容易造成病灶的殘留。從2011年起，有研究者開始關注超聲引導下消融技術對于PTMC的治療效果[6]。然而，直到2015年，ATA指南仍未將超聲引導甲狀腺消融作為PTMC的治療手段，僅將其作為局部復發或轉移病灶的一種姑息性治療措施。盡管超聲引導下消融治療可以提供確實的療效和更少的術后并發癥，作為臨床醫生，要嚴格評估該治療的適用范圍，尤其是針對甲狀腺惡性結節的病人。

許多研究者對低風險PTMC或不能耐受開放手術的病人進行消融治療[6，13]。低風險PTMC腫瘤最大直徑<小于1 cm并且沒有臨床證實的頸部和遠處轉移(TNM分期：T1An0M0)。然而事實上，低風險PTMC并不是真正“低風險”，由于甲狀腺惡性腫瘤有多灶性的腫瘤生物學特點，盡管現有的影像學檢查無陽性結果，但低風險PTMC仍有一定概率存在甲狀腺腺葉內多發病灶或淋巴結轉移。因此，超聲引導甲狀腺消融對于PTMC是否能達到根治，目前缺乏系統性、長期性的隨訪研究。

綜上，甲狀腺結節的治療可以考慮采取超聲引導消融的方法。針對良性甲狀腺結節，相比于傳統的開放性甲狀腺手術治療，微創消融治療操作簡便，創傷小，且更加安全，更容易被病人所接受。對于甲狀腺惡性結節，目前是否可以進行消融治療，仍具有很大的爭議。在臨床實際工作中，需要嚴格評估病人病情，準確把握消融治療的適應證。經過不斷研究和實踐，甲狀腺微創消融技術將成為甲狀腺疾病中必不可少的治療手段。