梗阻性左半結(jié)腸癌治療新策略-支架擴張聯(lián)合新輔助化療

目前15%～29%的結(jié)直腸癌在就診時合并腸梗阻，其中70%的腸梗阻發(fā)生在左半結(jié)腸，給臨床治療帶來挑戰(zhàn)[1]。1994年Tejero等[2]報道使用自膨脹的金屬支架(self-expanding metallic stents，SEMS)治療左半結(jié)腸腫瘤梗阻，將急診手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閾衿诨蛳奁谑中g(shù)，改善了病人營養(yǎng)和腸道梗阻狀況。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)SEMS有可能降低手術(shù)并發(fā)癥、提高根治性、降低造口率。包括2017美國結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會治療指南、NCCN指南和美國東部創(chuàng)傷外科協(xié)會指南等均推薦，SEMS可以作為梗阻性結(jié)腸癌的初始治療選擇。

雖然大部分研究認為，與急診手術(shù)相比，SEMS能夠改善梗阻性結(jié)直腸癌病人的短期預(yù)后，包括提高一期吻合率、降低造口率、降低圍手術(shù)期并發(fā)癥等，但越來越多的研究提出SEMS有可能促進腫瘤細胞播散，增加復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，降低生存率。因此需要重新審視SEMS的地位，并提出新的治療策略。

一、SEMS對術(shù)后生存的不利影響

1.SEMS降低術(shù)后生存：SEMS在擴張狹窄過程中，可能對腫瘤產(chǎn)生機械性擠壓，有可能導(dǎo)致腫瘤細胞的播散，那么就有可能對病人的復(fù)發(fā)率和生存率產(chǎn)生不利影響。

多項研究提示，SEMS可能與術(shù)后預(yù)后較差相關(guān)。一項前瞻性研究比較了SEMS與急診手術(shù)的預(yù)后，結(jié)果在年齡≤75y病人中，SEMS組的復(fù)發(fā)率顯著升高(32% vs 8%)[3]；Sabbagh等[4]的研究也指出，與急診手術(shù)相比，SEMS的5年腫瘤相關(guān)死亡率顯著升高(48% vs 21%)，5年OS顯著降低(P=0.0003)，在無轉(zhuǎn)移和穿孔病人中，SEMS的5年OS也顯著降低(30% vs 67%)。Avlund等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SEMS后穿孔病例的5年OS顯著降低(37% vs 61%)，5年復(fù)發(fā)率顯著升高(45% vs 33%)，穿孔是影響SEMS后生存的獨立危險因素。SEMS對生存的不利影響同樣見于梗阻性右半結(jié)腸癌的研究，與腸梗阻導(dǎo)管相比，SMES的4年DFS和OS均顯著降低，多因素分析證實，SMES是生存較差的獨立危險因素[6]。Meta分析也指出，與急診手術(shù)相比，SEMS能夠降低總體并發(fā)癥，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率顯著增加[7]。因此，SEMS應(yīng)用于梗阻性結(jié)直腸癌有增加術(shù)后復(fù)發(fā)和降低生存的顧慮，而支架導(dǎo)致的穿孔可能與預(yù)后較差密切相關(guān)。這也是2014年歐洲和法國的胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南均不推薦SEMS作為梗阻性結(jié)腸癌的初始治療手段的重要依據(jù)[8-9]。

2.SEMS降低生存的基礎(chǔ)研究：SEMS在臨床上發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)和生存預(yù)后不佳有關(guān)，那么原因何在，在理論上SEMS的機械性擴張可能導(dǎo)致腫瘤破潰、腫瘤細胞播散、PNI增加，因此可能增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，進一步影響病人的生存，因此眾多研究進行了相關(guān)研究探索。

研究發(fā)現(xiàn)，接受SEMS治療的梗阻性結(jié)腸癌鼠模型生存時間明顯縮短(15 d vs 20 d)、腹膜轉(zhuǎn)移率增加(75% vs 50%)、肝轉(zhuǎn)移率增加(19% vs 4.5%)，SEMS是影響生存的獨立危險因素[10]。接受SEMS梗阻性結(jié)腸癌病人的外周血循環(huán)腫瘤細胞(CTC)水平升高[11]；循環(huán)游離細胞DNA和循環(huán)腫瘤DNA水平也顯著升高[12]；循環(huán)CK20 mRNA表達顯著升高，而CK20 mRNA被認為與結(jié)直腸癌密切相關(guān)[13]。此外，內(nèi)鏡操作過程中的吹氣、腸管擴張和病人體位變化可能與腫瘤細胞播散有關(guān)。上述研究提供了SEMS促進腫瘤細胞播散入血的直接或間接證據(jù)。

神經(jīng)侵犯(perineural invasion，PNI)與結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和生存率降低密切相關(guān)。多項研究發(fā)現(xiàn)，梗阻性結(jié)直腸癌的PNI率顯著升高。研究還發(fā)現(xiàn)，SEMS增加了梗阻性結(jié)直腸癌的PNI。Kim等[14]通過回顧性研究認為，在梗阻性結(jié)直腸癌中，SEMS組的PNI顯著高于急診手術(shù)組(76% vs 51.4%，P=0.033)。其他研究也發(fā)現(xiàn)，SEMS組的PNI和淋巴結(jié)陽性率均顯著高于直接手術(shù)組[15-16]。因此，SEMS有可能增加腫瘤PNI，進一步增加術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低生存率。

上述研究從基礎(chǔ)和臨床的不同角度均提示，SMES可能增加腫瘤細胞的播散，促進與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)的因素，與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移可能有一定相關(guān)性。

二、梗阻性左半結(jié)腸癌的治療新策略—SEMS+新輔助化療

1.SEMS+新輔助化療的提出：從目前研究來看，SEMS后直接手術(shù)有可能導(dǎo)致腫瘤細胞播散，增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，降低術(shù)后生存率。而且在SEMS后2周內(nèi)手術(shù)，梗阻近端腸壁水腫依然存在，手術(shù)難度較大，吻合后造口率較高。這也是Meta分析SEMS后造口率仍高達34%的原因。

研究發(fā)現(xiàn)，SEMS后手術(shù)間隔時間越短，吻合口漏的發(fā)生率越高，手術(shù)間隔時間過短是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素[17]，而且手術(shù)間隔時間>16天并不增加吻合口漏和手術(shù)難度。目前一般不建議SEMS后7天內(nèi)手術(shù)，而>15天的間隔時間可能有助于降低術(shù)后并發(fā)癥[18]。對于過長的手術(shù)時間間隔也有顧慮，主要在于腫瘤進展、炎癥和粘連加重、支架相關(guān)并發(fā)癥增加等。

基于上述原因，我們提出在SEMS有效緩解梗阻后，適當(dāng)延長手術(shù)等待時間2個月左右，達到腸壁水腫消退的目的；在等待期間，接受XELOX或mFOLFOX6方案化療2～3個療程，期望有效控制原發(fā)腫瘤和遠處轉(zhuǎn)移灶，消滅循環(huán)腫瘤細胞。將急診手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閾衿谑中g(shù)，同時有效控制腫瘤，達到提高一期吻合和手術(shù)切除率，降低造口率，降低局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，提高術(shù)后生存率的目的。

該研究為前瞻性、多中心開放研究(NACSOC研究)，比較SEMS聯(lián)合新輔助化療對比SEMS后直接手術(shù)治療梗阻性左半結(jié)腸癌的臨床療效(NCT02972541；2016-科-161-1)。研究納入年齡18～75歲、腫瘤距離肛門>15 cm、術(shù)前病理證實為腺癌的梗阻性左半結(jié)腸癌患者[19-20]。

2.SEMS+新輔助化療的療效[19]：自2015年12月至2017年12月，初步結(jié)果分析，納入新輔助化療組21例，直接手術(shù)組41例。兩組病例支架置入后腸梗阻均緩解，無支架脫落。直接手術(shù)組3例腸穿孔(7.3%)，新輔助化療組1例腸穿孔(4.8%)。兩組在等待手術(shù)期間均無梗阻發(fā)生；新輔助化療組1例病人在術(shù)前接受腸道準備時發(fā)生急性腸梗阻，接受開放手術(shù)，術(shù)中一期吻合。新輔助化療組無嚴重化療不良反應(yīng)，不良反應(yīng)以1度和2度為主，僅有1例發(fā)生腹瀉3度不良反應(yīng)，經(jīng)保守治療緩解。

我們研究了SEMS前、新輔助化療前和手術(shù)前病人的營養(yǎng)狀況和腸壁厚度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與SEMS前水平相比，新輔助化療前的BMI、血紅蛋白、前白蛋白水平無顯著變化，白蛋白水平則有下降趨勢，但未達到顯著差異(P=0.091)；而接受新輔助化療后，在手術(shù)前病人的BMI、血紅蛋白、白蛋白和前白蛋白均顯著提高。我們通過CT檢測了病人的腸壁厚度，發(fā)現(xiàn)與SEMS前水平相比，新輔助化療前(SEMS后7天)的腸壁顯著增厚，而手術(shù)前腸壁厚度則恢復(fù)正常。這表明SEMS后7天，既往報道SEMS后通常接受手術(shù)的時間，腸壁厚度顯著增加，提示腸壁水腫嚴重，此時接受手術(shù)，腸吻合的危險性可能會大大增加；通過2個月的等待時間，患者的營養(yǎng)狀態(tài)顯著提高，腸壁厚度也恢復(fù)正常，從而保證了圍手術(shù)期和腸吻合的安全[20]。

新輔助化療組接受腹腔鏡手術(shù)比例(71.4%)明顯高于直接手術(shù)組(36.6%)(P=0.009)，手術(shù)時間顯著縮短(P=0.002)，術(shù)中失血量顯著減少(P<0.001)，術(shù)后住院時間顯著縮短(P=0.028)；通過視覺模擬評分評估手術(shù)難易程度，新輔助化療組的手術(shù)難度明顯較低(P<0.001)；新輔助化療組造口率明顯低于直接手術(shù)組(4.8% vs 34.1%，P=0.011)。上述研究結(jié)果在接受XELOX和mFOLFOX6新輔助化療方案的病人中均得到了體現(xiàn)。兩組的傷口感染率和吻合口漏率無顯著差別。

我們的研究認為，對完全梗阻性左半結(jié)腸癌病人，SEMS后接受新輔助化療、適當(dāng)延長手術(shù)等待時間，不增加SEMS相關(guān)并發(fā)癥，化療不良反應(yīng)可控，而且可以有效降低造口率，提高微創(chuàng)手術(shù)率，增加手術(shù)安全性、加速病人康復(fù)。該方案將成為完全梗阻性左半結(jié)腸癌的治療新策略。

三、展望

從目前研究來看，SEMS已經(jīng)成為梗阻性左半結(jié)腸癌初始治療的選擇，各種SEMS相關(guān)并發(fā)癥可控，可以顯著降低造口率、提高一期吻合率，但目前的爭論焦點在于SMES是否可能增加術(shù)后復(fù)發(fā)率和降低生存率。SEMS聯(lián)合新輔助化療理念的提出，結(jié)合我們的初步研究結(jié)果提示，該方案具有顯著的低造口率和提高微創(chuàng)手術(shù)率的優(yōu)勢，有可能成為梗阻性左半結(jié)腸癌的治療新策略，我們也期待獲得長期的生存結(jié)果證據(jù)。