甲狀腺功能減退對妊娠影響的研究進展

秦 濤，陳英磊，何 昆

甲狀腺是機體一個重要的內分泌器官，其分泌的甲狀腺激素(thyroid hormone， TH)可以調節人體內糖、蛋白質和脂肪代謝，進而對機體的生長和發育產生影響，并會一定程度影響機體神經、內分泌、心血管及生殖系統功能。近年妊娠期甲狀腺功能減退(妊娠期甲減)患病率逐年升高，Stagnaro-Green等[1]報道妊娠期甲減國外患病率為1.0%～2.5%，而國內患病率為0.13%～0.74%[2]，低于國外水平。不同妊娠階段，TH代謝及調節機制會產生一定變化，使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴張，妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑，對甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。目前非妊娠人群的甲狀腺血流參數的正常參考值較明確，但有關妊娠期婦女甲狀腺血流參數變化卻鮮見報道。國內陳菁等[3]和羅越等[4]研究表明，妊娠期甲減可能與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)、流產、早產、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限等妊娠期并發癥相關，同時還會一定程度影響新生兒神經系統及生長發育。因此本研究就近年來甲狀腺功能減退(甲減)對妊娠的影響做一綜述，以期對妊娠期甲減的臨床研究提供理論依據。

1 妊娠期母體甲狀腺功能的生理變化

1.1人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin， HCG)作用 妊娠早期母體HCG水平顯著升高，因HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)有相同的α亞單位，故HCG具有一定的TSH活性，可增強甲狀腺TH分泌功能，而TH分泌增多又發生負反饋作用抑制TSH的分泌，遂表現出輕度甲狀腺功能亢進狀態[5-6]。

1.2甲狀腺素結合球蛋白(thyroxine-binding globulin， TBG)升高 妊娠期母體雌激素分泌增多，增強肝臟合成TBG的能力，妊娠約10周時血清TBG可增至孕前2～3倍水平達峰值，且一直維持至分娩[7]。絕大多數妊娠期婦女血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)與TBG結合，因而使得母體代謝和胎兒生長發育所必需的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平減少，故生理性作用促使母體需合成更多的T3、T4，從而表現出生理性甲狀腺功能亢進狀態。

1.3碘需求量增加及腎臟對碘的清除能力增強 妊娠期，母體血容量增加，加之胎兒對碘需求量的增加，造成碘稀釋；妊娠期因胎兒對碘的刺激作用及母體腎臟碘清除能力的增強，使得母體血清無機碘水平降低。然而，妊娠期婦女碘需求量較非妊娠期大，甲狀腺功能負荷加大導致甲狀腺代償性增大。

2 妊娠期甲減的臨床診斷

王冬梅[8]研究指出，妊娠期甲減的主要致病因素為自身免疫性甲狀腺炎，發病初期常為亞臨床甲減，隨著病情進展發展為臨床甲減。典型甲減的主要臨床表現為乏力、困倦、畏寒、便秘，進而出現反應遲鈍、表情淡漠、毛發脫落、食欲低下、體質量增加及皮膚干燥。2011年美國甲狀腺學會指南提出以TSH值作為衡量標準，給出妊娠3期特異性TSH正常值，即妊娠早期為0.1～2.5 mU/L、妊娠中期為0.2～3.0 mU/L、妊娠晚期為0.3～3.0 mU/L[1]。Dashe等[9]研究認為TSH的檢測值應隨妊娠婦女年齡的改變而有相應的參考范圍，并認為妊娠前20周TSH上限應為3.0 mU/L。我國“妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南”指出，甲減診斷標準為：妊娠早期TSH>2.5 mU/L，妊娠中期TSH>3.0 mU/L，同時伴FT4<妊娠期參考值下限；若TSH>10 mU/L，不管有無FT4的下降，均應診斷為臨床甲減[2]。

3 早期超聲篩查的意義

臨床通常通過血清甲狀腺相關激素測定診斷甲減，但血清學篩查畢竟為有創檢查，若需在妊娠全程采用此檢查監測妊娠期甲狀腺功能，患者依從性不高，亦不利于其身心健康。不同妊娠階段，TH代謝及調節機制會產生一定變化，使得甲狀腺血管血流量增加、管徑不同程度擴張，妊娠期孕婦行彩色多普勒超聲檢查可觀察甲狀腺大小、血流速度、血管直徑，對甲狀腺疾病診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義。超聲檢查具有無創、操作簡單、無毒副作用等優點，可以依據甲狀腺大小、血流速度、血管直徑等篩查妊娠期甲減。正常甲狀腺位于氣管前，兩側葉對稱分布，包膜完整，實質內回聲均勻，表現為細小光點。甲狀腺供血血管主要為甲狀腺上動脈，其血流參數可反映甲狀腺功能，故妊娠期行彩色多普勒超聲觀察甲狀腺供血血管直徑、大小、血流速度，能為妊娠期甲減的早期診治和及時治療提供依據[10]。

為了總結超聲在不同妊娠期甲狀腺疾病患者中的應用價值，白顯樹[11]在研究中隨機選取甲狀腺功能正常的非妊娠期婦女30例作為非妊娠組，同期選擇90例甲狀腺功能異常的妊娠期女性為妊娠組，兩組常規行甲狀腺超聲檢查，二維超聲測量甲狀腺體積，利用彩色多普勒技術測量甲狀腺上動脈管徑及收縮期血流峰值流速(systolic peak flow velocity, SPV)、阻力指數(resistant index， PI)，并與血清甲狀腺功能檢測指標進行對比，結果發現：妊娠組與非妊娠組甲狀腺體積無明顯差異；妊娠組SPV和PI高于非妊娠組，SPV與促甲狀腺激素釋放激素呈正相關，與FT3、FT4呈負相關。提示利用超聲測量參數能夠為臨床了解不同妊娠期女性甲狀腺功能變化提供參考指標。張群青和王錦錦[12]的研究主要分析彩色多普勒超聲在妊娠期婦女甲狀腺檢查中的應用價值，同樣得到了上述文獻研究結論。榮鋒等[13]通過分析超聲檢測在不同妊娠期女性甲狀腺檢查中的臨床應用價值，得出結論：彩色多普勒超聲可明確不同妊娠期女性SPV變化，以此顯示不同妊娠期婦女血清FT3、FT4、TSH水平變化，并可及時發現并治療以改善母嬰預后。

4 妊娠期甲減與妊娠結局的關系

謝俊豪[14]研究通過回顧分析2014年11月—2015年10月產科1633例住院孕婦資料，探討妊娠期甲減對妊娠結局及胎兒的影響，得出結論：妊娠期甲減對妊娠結局及胎兒均會造成不同程度的影響。下面具體闡述妊娠期甲減對妊娠期高血壓、GDM、流產、胎兒神經系統發育、貧血及腎臟功能障礙等妊娠結局的影響。

4.1妊娠期高血壓 ①TH與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors， TRs)結合可影響多種心臟基因的表達；TH可增強心臟組織對交感神經刺激的反應性；TH還可通過改變外周血流動力學，達到增加心臟前負荷和調整心肌收縮性的目的，最終升高血壓[15]。同時，妊娠期母體血容量增加，增加了血壓升高的危險性。②妊娠期甲減時，肝臟合成蛋白減少，血漿蛋白功能受抑制，使得血漿膠體滲透壓降低，通過引起組織水腫導致外周血流阻力升高，最終使得血壓升高。③英國學者Purohit和Mathur[16]報道指出，妊娠期甲減患者血壓升高的原因可能與膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值有一定關系。此外，美國學者Many等[17]報道指出，妊娠期甲減時TSH升高可刺激甲狀腺分泌和蓄積過氧化氫及其他氧自由基，損害血管內皮，進而升高血壓。

4.2GDM 在調節機體糖代謝方面TH發揮重要作用，主要作用機制為：①TH可使磷酸激酶和腸道己糖激酶活性增強，腸黏膜細胞對葡萄糖的吸收利用率升高，加速糖原異生，并增強糖原分解酶活性。②TH可經cAMP激活腎上腺素能β受體，使得兒茶酚胺的敏感性增強，最終加速糖原分解[18]。有研究指出，妊娠期因增加下丘腦-垂體的興奮性，使得多種胰島素拮抗激素分泌增加，在胰島素抵抗下TH分泌水平可維持機體血糖保持在正常水平[19]。國內學者康蘇婭等[20]在關于亞臨床甲減對GDM發病及其妊娠結局影響的一項研究中發現，當機體發生甲減導致TH分泌不足時，使得下丘腦-垂體-靶腺軸對激素分泌的調控受到影響，造成妊娠期女性自主神經和內分泌功能紊亂，最終使得GDM發生。此外，英國學者Liu和Brent[21]研究發現，妊娠期甲減患者還可經脂肪代謝紊亂途徑導致糖脂代謝異常，從而引發GDM。

4.3流產 妊娠期甲減是早期自然流產的危險因素。祁建青等[22]在關于妊娠期甲減對妊娠結局和胎兒影響的研究中指出，TH在維持胎兒正常生長發育中起十分關鍵的作用。而妊娠期甲減患者血清TH水平降低，此時負反饋作用使促甲狀腺激素釋放激素、TSH濃度升高；同時促甲狀腺激素釋放激素刺激促使血清泌乳素分泌增加，減弱黃體生成激素功能，進而導致黃體生成缺乏。而且，尿促卵泡素和TH聯合作用激活顆粒細胞分泌孕酮，然而隨著機體甲狀腺功能的下降，二者的聯合作用效果會逐漸降低，使得孕酮分泌不足，導致流產的發生。除此之外，交感神經和副交感神經共同支配甲狀腺，當甲狀腺功能受到損傷時，其負反饋作用影響垂體的分泌功能。馮曉玲等[23]在對復發性流產的病因學研究中指出，當機體神經內分泌系統的完整性和協調性受到破壞時，通過作用于下丘腦-垂體-卵巢軸會影響性腺的發育和性激素的分泌，最終導致不良妊娠結局。外國學者Negro等[24]一項隨機對照研究結果顯示，甲減治療組的流產率與甲狀腺功能正常組的流產率差異無統計學意義，提示左甲狀腺素替代治療可降低妊娠期甲減患者的流產率。

4.4胎兒神經系統發育 TH對胎兒大腦及神經系統發育起著重要作用，是胎兒神經系統發育的必需激素。母體和自身甲狀腺分泌是胎兒TH的主要來源。在胎兒神經系統發育過程中TH有如下作用階段：①第一階段：在妊娠16～19+6周時胎兒還不具備自身合成TH的能力，主要依靠母體TH來滿足自身發育需要；②第二階段：在妊娠20周至分娩這段時間內，胎兒甲狀腺調控系統及激素代謝功能已基本發育成熟，能逐漸影響自身大腦皮質神經細胞的分化和移行、軸突和樹突的形成，以及髓鞘等的形成和發育；③第三階段：胎兒出生后至腦發育成熟這段時間，胎兒大腦及神經系統發育主要依靠自身甲狀腺分泌的TH。劉麗娜[25]在關于妊娠期甲減對分娩方式及母嬰健康影響的研究中指出，FT4水平決定著胎兒大腦及神經系統的發育程度，患者TH分泌減少可導致胎兒神經系統、智力發育異常。鄭仁東和劉超[26]研究發現，低甲狀腺素血癥不僅會對孕產婦產生不良影響，而且會對胎兒的神經系統發育造成一定的損傷。

4.5貧血及腎臟功能障礙 促進紅細胞生成是TH功能之一，當TH分泌不足時會抑制骨髓造血功能，使得紅細胞生成素分泌不足導致紅細胞缺乏。此外，有研究顯示妊娠期甲減會導致患者食欲減退、胃酸分泌缺乏、膽囊收縮減弱，使得機體鐵及維生素吸收障礙，加之妊娠期血液稀釋，會導致孕婦出現輕中度貧血甚至發生惡性貧血[27]。Kumar和Prasad[28]研究指出，TH缺乏會影響妊娠期甲減患者腎臟功能，導致腎臟血流量下降，腎小管重吸收異常。英國學者Del Compare等[29]在一項研究中發現，妊娠期甲減患者腎臟功能改變是因為TH對電解質和多巴胺系統的調節，最終導致腎臟纖維化甚至腎衰竭。

4.6其他 早產、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息等的發生與妊娠期甲減關系密切，但具體原因及發生機制尚不十分清楚。Casey等[30]研究發現，妊娠期亞臨床甲減患者的早產發病率接近正常妊娠婦女的兩倍，且胎兒呼吸窘迫綜合征發生率較正常妊娠婦女增加了兩倍。Allan等[31]研究發現，TSH>6.0 mU/L的妊娠期甲減患者胎兒宮內生長受限和死胎的發生率均明顯高于TSH<6.0 mU/L者。Leung等[32]研究發現，妊娠期甲減患者胎兒病死率較正常妊娠者高。Cleary-Goldman等[33]研究發現，妊娠早期甲減患者不良妊娠結局中早產和巨大兒占比較高，妊娠中期甲減患者不良妊娠結局以GDM為主。

綜上，妊娠期甲減對母體及胎兒有諸多不良影響，會對胎兒的神經系統及智力發育造成深遠影響。郭涓[34]研究指出，妊娠期甲狀腺功能篩查對提高優生優育有十分重要的作用。對有先兆流產或合并妊娠期高血壓、GDM、胎盤早剝、貧血的孕婦，應及時行血清學或超聲甲狀腺功能篩查，減少產科并發癥及不良妊娠結局的發生，確保母嬰安全。但鑒于血清學篩查為有創檢查，患者依從性不高，筆者建議可在孕期規律行超聲篩查，可為女性妊娠期間甲狀腺功能監測提供無創的檢查方式和準確的檢測結果，以便及時發現、及時治療，從而改善母嬰預后。