局部枸櫞酸抗凝在危重患者血液凈化中的應用

鄭麗環，焦清海，王 健，李 丹

在急危重癥患者的救治中，連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)是應用最廣泛的血液凈化技術，患者的獲益與風險取決于連續性的治療方式、濾器的使用壽命及抗凝劑出血風險。抗凝是延長濾器使用壽命、降低濾器內凝血風險的有效方法。目前床旁血液凈化常用抗凝方式有局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulant, RCA)、普通肝素(unfrac-tionated heparin, UFH)抗凝、低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)抗凝，研究發現枸櫞酸抗凝在減少出血風險及濾器使用壽命方面優于UFH抗凝和LMWH抗凝[1]。2017年“血液凈化急診臨床應用專家共識”推薦[2]，對于無肝衰竭的高出血風險患者，行CRRT時建議使用RCA。然而目前RCA的應用仍不普遍，可能原因為技術的復雜性[3]、費用較高和一些難以監測的不良反應。而RCA作為一種新型的抗凝方式已被越來越多的學者關注，本文結合近年來國內外有關RCA的臨床研究，對其在危重患者血液凈化中的臨床應用進行綜述，從而為枸櫞酸抗凝在臨床中的精準治療提供依據。

1 枸櫞酸代謝及抗凝原理

枸櫞酸又叫檸檬酸，正常情況下人體血清枸櫞酸含量約為0.07～0.14 mmol/L，理想的抗凝濃度為3～4 mmol/L[4]。將體外循環中枸櫞酸濃度從3 mmol/L提高到4 mmol/L可抑制細胞因子的激活，進一步改善血液透析生物相容性[5]。體外枸櫞酸主要從濾器清除，剩余的枸櫞酸主要是在肝臟、腎臟及骨骼肌的細胞線粒體內，經三羧酸循環最終轉化為水及二氧化碳而提供能量，半衰期為30～60 min。將枸櫞酸加入血液中，枸櫞酸可迅速螯合血液中鈣離子，致使血液中游離的鈣離子較少。血清鈣離子參與了凝血瀑布反應過程中的多個步驟，枸櫞酸降低血清鈣離子濃度可阻斷血液凝固過程。將此原理應用于血液凈化，在濾器動脈端輸入枸櫞酸，與血清鈣離子絡合成可溶性復合物枸櫞酸鈣，阻斷凝血酶原轉化為凝血酶[6]，從而發揮抗凝作用。日前認為使用濾器前枸櫞酸濃度保持在3～5 mmol/L時，管路中的游離鈣即可維持在0.25～0.35 mmol/L，可達理想的抗凝效果[7]；人體游離鈣保持在0.9～1.2 mmol/L可保障抗凝的安全性。

2 枸櫞酸抗凝的臨床研究

雖然UFH抗凝仍是CRRT最常用的抗凝方式，但是在危重癥合并高出血風險患者行血液透析的大量臨床試驗發現，肝素誘導可導致血小板減少癥、全身出血等不良反應的發生，枸櫞酸抗凝的效果要優于肝素抗凝。關于枸櫞酸抗凝需多次查電解質，是否增加費用問題，2011年Park等[8]從出血風險、濾器使用壽命及血液凈化費用方面比較RCA與LMWH抗凝在CRRT中的作用，結果發現RCA更加安全、經濟和有效。一項多中心隨機對照研究也顯示RCA組較UFH抗凝組治療成本低[9]。下面我們將RCA在膿毒癥、急性腎損傷、重癥胰腺炎等患者血液凈化中的研究新進展總結如下。

2.1在膿毒癥患者中的應用 在膿毒癥患者血液凈化治療時，枸櫞酸可通過抑制炎性介質和氧自由基的釋放，減少粒細胞釋放轉鐵蛋白和彈性酶，阻止中性粒細胞釋放炎性因子，起到抗炎作用，從而改善膿毒癥患者的微循環功能[10-11]。枸櫞酸也可以抑制補體[12]、血小板及紅細胞的活化[13]，從而抑制體外循環的炎性反應，增加濾器的使用壽命。

2.2在急性腎損傷患者中的應用 2012年改善全球腎臟病預后組織發布的急性腎損傷臨床實踐指南推薦，RCA為有出血風險急性腎損傷患者CRRT的首選抗凝方法[14]。2016年王華敏和郭應軍[15]比較RCA與全身肝素抗凝對膿毒癥急性腎損傷(septic acute kidney injury, SAKI)患者早期行CRRT時濾器使用壽命及預后的影響時發現，SAKI患者早期行CRRT時使用RCA與全身肝素抗凝比較能顯著延長濾器使用壽命,減少出血并發癥，早期清除炎性介質，降低28 d病死率。在對1134例急性腎損傷患者的meta分析中發現，RCA與肝素抗凝病死率無差別，RCA更能有效延長濾器使用壽命，降低出血風險，在重癥監護病房(intensive care unit， ICU)需行CRRT的患者中應優先考慮[1]。目前一項納入了1450名需行CRRT的危重癥患者的前瞻性、隨機、多中心的臨床試驗正在進行中，觀察RCA和UFH抗凝患者的濾器使用壽命、ICU停留時間、住院時間、CRRT持續時間，以及28、60、90 d腎臟功能和并發癥情況，此項研究于2016年3月開始，估計將于2021年3月完成，這項試驗結果將改善急性腎損傷患者的護理措施，也許在未來的急性腎損傷指南中會給出更準確的建議[16]。

2.3在重癥胰腺炎患者中的應用 在一項回顧性研究中分析19例妊娠期高脂血癥性胰腺炎的臨床資料，并對比血液灌流RCA治療前、后患者的臨床表現和實驗室指標變化情況，結果提示RCA具有臨床安全性[17]。王毅和馬文鈺[18]通過觀察急性腎衰竭、全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎的床旁血液凈化效果，比較3組CRRT抗凝方式對凝血功能、出血情況、血小板消耗、血液濾過效果和濾器使用情況的影響，結果發現血液濾過效果無明顯差異，枸櫞酸抗凝組在出血發生率、血小板消耗方面明顯優于全身抗凝組和無抗凝組；枸櫞酸抗凝組、全身抗凝組濾器使用時間明顯長于無抗凝組。

2.4在高危出血及圍術期患者中的應用 目前重癥創傷患者逐年增多，且呈現傷情復雜、病情變化迅速、并發癥多、病死率高的特點，CRRT已成為提高這類重癥患者救治成功率、降低病死率的重要手段之一[19]。高危出血腎損傷患者選用RCA較無肝素抗凝更能延長濾器的使用壽命，減少失血量[20]。既往腎衰竭合并腦出血患者多采取無肝素的血液濾過抗凝治療，無肝素抗凝不能有效避免體外循環管路和濾器凝血，而且需要0.9%氯化鈉注射液沖洗管路，因此影響了CRRT的治療效果。邵漢權等[21]在腎衰竭合并腦出血患者血液濾過治療中應用枸櫞酸抗凝，結果表明RCA 組濾器平均使用壽命長于無抗凝組，兩組病死率比較差異無統計學意義，提示腎衰竭合并腦出血患者采用枸櫞酸抗凝相對安全有效。葛敏等[22]在對單純瓣膜類(成形或置換)手術、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting， CABG)、CABG+瓣膜手術、Ⅰ型主動脈夾層、復雜先天性心臟病矯治等體外循環心臟直視手術術后腎功能不全患者行腎臟替代治療的研究中發現，RCA延長濾器使用壽命作用與LMWH抗凝相當，更有利于機體凝血功能尤其是血小板功能的恢復，可作為此類患者術后早期抗凝方案的首選。

2.5在肝功能障礙患者中的應用 肝衰竭是一種嚴重的致命性的常需人工肝治療的疾病，選擇安全有效的抗凝方式非常重要。肝衰竭患者有著較高的出血風險，因此避免全身抗凝可能是有益的。在對133例患者的前瞻性研究中發現，甚至對膽紅素濃度>7 mg/L的患者行枸櫞酸抗凝也是可耐受的，僅3例有枸櫞酸蓄積，其中2例可通過降低枸櫞酸劑量繼續應用枸櫞酸抗凝[23]。多項研究顯示，肝移植后腎衰竭患者應用枸櫞酸抗凝也是安全的[24-25]。Dyla等[26]報道在肝衰竭患者分子吸附再循環系統治療中應用RCA是安全有效的。馬元吉等[27]分析RCA在血漿吸附聯合血漿置換治療高危出血傾向肝衰竭患者中的可行性與安全性，結果發現肝衰竭患者仍具有一定程度的枸櫞酸代謝能力,被研究的7例患者共完成24次RCA的血漿吸附聯合血漿置換治療，存活2例、死亡5例。Lahmer等[28]指出RCA應用于肝衰竭持續緩慢血液透析治療經濟可行。在對1241例肝衰竭患者的meta分析中發現，CRRT結束時血清枸櫞酸濃度未明顯升高，平均濾器使用壽命為55.9 h，但是需密切監測酸堿和電解質平衡[29]。因此，在大多數肝衰竭患者中枸櫞酸抗凝是可以安全使用的，但所有患者均應密切監測是否有枸櫞酸蓄積。

2.6在中毒患者中的應用 黃鐳等[30]研究發現，60例急性藥物中毒患者行2 h血液灌流后，肝素組、LMWH組活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間較RCA組明顯延長，肝素組、LMWH組治療后血小板(PLT)較治療前明顯降低，而RCA組治療前后PLT比較差異無統計學意義。張海鋼等[31]在重癥中毒患者血液灌流的研究中對比RCA、UFH抗凝、LMWH抗凝3種抗凝方法的效果，結果發現RCA用于血液灌流時抗凝效果較好、出血傾向小，灌流過程中患者凝血功能、PLT變化不大；枸櫞酸抗凝應用于重癥中毒患者血液灌流對機體PLT影響不大，且無內環境紊亂，具有較高的安全性。

2.7在腫瘤患者中的應用 有研究指出，腫瘤患者行CRRT時使用枸櫞酸抗凝較LMWH抗凝的效果更佳，為腫瘤合并腎衰竭患者的治療提供了臨床依據[32]。在對122名腫瘤合并急性腎損傷患者行血液透析的研究中發現，應用RCA患者的濾器使用時間相對短，并指出濾器凝血與進展性腫瘤、泌尿生殖系腫瘤、低的枸櫞酸劑量及低的國際標準化比率有關[33]。

2.8在高鈣血癥患者中的應用 鄔步云等[34]在對甲狀旁腺功能亢進致高鈣血癥合并急性腎損傷患者的研究中發現，枸櫞酸抗凝導致血清鈣離子快速降低，可引起 QT間期和復極時間延長，從而誘發心律失常；當鈣丟失速度為6.4 mmol/h 時，能取得良好的降血鈣效果且無心律失常發生，因此提出鈣丟失速度為6.4 mmol/h可能是此類患者的安全閾值。

3 枸櫞酸抗凝并發癥

枸櫞酸抗凝可能出現低鈉血癥、高鈉血癥、低鈣血癥、高鈣血癥、代謝性堿中毒、代謝性酸中毒等代謝并發癥。在肝功能異常時,枸櫞酸不能正常代謝，導致其在人體內蓄積,引起血清鈣離子濃度降低，總鈣濃度升高及代謝性酸中毒等并發癥[35]。總鈣/游離鈣比值升高提示枸櫞酸代謝障礙，總鈣/游離鈣比值>2.5為枸櫞酸蓄積的閾值。在治療中需依據患者血鈣濃度調節枸櫞酸泵入速度，嚴格控制體內鈣離子水平，防止枸櫞酸蓄積，避免血鈣離子減少導致的心肌功能障礙和肌肉痙攣。早期枸櫞酸蓄積的特征包括總鈣/游離鈣比值≥2.5、血乳酸水平≥3.4 mmol/L[36]。在ICU患者中，血乳酸是預測枸櫞酸蓄積較方便的指標[37]。盡管肝功能不全患者使用RCA受到一定的限制，但是只要治療過程中密切監測電解質及酸堿平衡，確保無明顯枸櫞酸蓄積發生就可安全使用。枸櫞酸代謝是需氧代謝，因而低氧可導致枸櫞酸中毒。枸櫞酸體外清除主要依靠濾器完成，無論是血液濾過還是血液透析均只能部分清除枸櫞酸，RCA能引起患者電解質紊亂、代謝性堿中毒和代謝性酸中毒,目前床旁血氣分析能及時發現上述并發癥[38]。