肺浸潤性黏液腺癌六例誤診分析

熊 鑫，劉 領，吳文杰，何彥俠，薛 兵

肺癌是全世界病死率最高的惡性腫瘤[1]，嚴重威脅人類健康，不同病理類型肺癌的治療及預后差異較大，因此確定肺癌的病理類型顯得尤為關鍵。自1960年第一版肺癌分類標準問世以來，曾進行多次修訂。2011年，WHO取消了“肺泡細胞癌”這一術語，2015年修訂版中引入了肺浸潤性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma， PIMA)的概念，用來代替原來的黏液性肺泡細胞癌[2]。因PIMA無典型癥狀和體征，影像上亦無特征性表現，臨床極易誤診、漏診。本研究收集2016年5月—2018年12月我院呼吸內科診治的PIMA患者6例，均曾被誤診、誤治，現回顧分析病例資料，以提高臨床醫師對本病的認識，減少誤診發生。

1 臨床資料

1.1一般資料 6例男3例，女3例；年齡63～77歲；病程2周～2年；雙肺彌漫型病變4例，單側病變2例；伴高血壓2例，冠心病、不穩定型心絞痛、腎透明細胞癌左腎切除1例，貧血1例，子宮肌瘤1例，有肺癌、結腸癌手術史1例；均無腫瘤家族史。

1.2癥狀體征 6例中發熱(37.5～38.3℃)、咳嗽、咳痰3例(伴呼吸衰竭2例、咳白色泡沫痰1例)，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，氣短、呼吸困難1例，無癥狀1例。雙肺無啰音及雙肺細濕啰音各3例。

1.3醫技檢查 ①實驗室檢查：查血白細胞升高3例[(12.2～13.9)×109/L]，正常3例；血氧分壓下降3例(46～70 mmHg)，正常3例；C反應蛋白(CRP)升高4例(9.47～119.00 mg/L)，正常2例；癌胚抗原(CEA)升高3例(29.2～140.2 mg/L)，鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)升高1例(20.6 ng/ml)，余腫瘤標志物正常2例。②胸部CT檢查：病變位于右下肺及左下肺各1例，雙肺4例。胸部CT表現為雙肺彌漫型病變4例：實變伴磨玻璃影3例，存在支氣管充氣征2例，伴單側胸腔積液及囊腔樣改變各1例；孤立型病變2例：實變、支氣管充氣征伴空洞1例，實性結節、空泡1例。③其他檢查：支氣管鏡檢查2例，未見異常；正電子發射體層掃描CT檢查2例，1例不除外結核，1例淋巴瘤待除外；基因檢測2例，陰性1例，KARS陽性1例。

1.4誤診情況 本組1例于常規體檢時發現，1例因胸痛首診于三級醫院心內科，余4例均首診于二級以上醫院呼吸內科，誤診為肺結核、重癥肺炎各2例，肺膿腫及肺炎合并支氣管擴張各1例。本組誤診時間2周～2年。

1.5確診及治療 2例孤立型病變及1例彌漫型病變合并囊腔樣改變患者行CT引導下經皮肺穿刺病理檢查確診。1例彌漫實變型病變伴磨玻璃影、單側胸腔積液患者，完善胸腔穿刺病理檢查確診。余2例彌漫型病變患者由B超引導下經皮肺穿刺病理檢查確診。免疫組織化學染色(免疫組化)檢查示： CK7(+)6例，Ki-67(+)4例，Napsin-A(+)2例， TTF-1(少許+)1例。6例確診后給予手術切除治療、化療、靶向治療各1例，放棄治療2例，轉院1例。

1.6治療轉歸 本組給予化療者隨訪1年，仍在治療中，病情相對穩定；給予靶向治療者隨訪3個月，病情基本穩定；給予手術切除者隨訪2年，病情平穩，無復發；轉院者失訪；放棄治療者1月余后死亡。

2 討論

2.1疾病概述 PIMA屬于原發性肺黏液腺癌(primary pulmonary mucinous adenocarcinoma， PPMA)[3]，是PPMA獨立的變異亞型，目前相關研究較少，多在PPMA研究過程中涉及。PPMA起源于柱狀上皮細胞或杯狀細胞，因分泌大量黏液并聚集在肺泡內而得名，約占肺腺癌的0.25%[4]，以周圍型多見，臨床表現缺乏特異性。本組6例均為周圍型，與文獻報道一致。

2.2臨床特點 PPMA一般分化程度高，惡性程度低，早期不易發現，臨床癥狀出現較晚，常以咳嗽、咳痰及胸痛為主[5]，可有痰中帶血，易被誤診為其他疾病，尤其易誤診為肺炎、肺結核。本組6例中，發熱3例(2例出現呼吸衰竭)，胸腔積液導致氣短、呼吸困難1例，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，其中5例曾接受抗生素治療，癥狀極不特異，可能與患者誤診時間較長，早前癥狀未引起臨床醫師重視，且病變范圍彌漫，對肺功能影響較大有關。

2.3實驗室檢查 腫瘤標志物對肺癌的診斷具有重要意義，但目前尚未發現針對PIMA的特異性腫瘤標志物。文獻報道CEA、細胞角蛋白19片段抗原、神經元特異性烯醇化酶、癌抗原(CA)125、CA15-3可作為肺癌的輔助診斷指標，且靈敏度隨著病程進展而升高，其中CEA對肺腺癌診斷靈敏度最高[6]。本組CEA升高3例(29.2～140.2 mg/L)，SCC升高1例(20.6 ng/ml)，可見CEA針對PIMA同樣具有一定的提示意義。

2.4影像學表現 PIMA可單發也可多發(即孤立型和彌漫型)[7-8]，病灶密度多不均勻，并伴有磨玻璃密度影,增強掃描后多呈輕中度強化[9-10]。Wislez等[11]研究發現，典型的孤立型黏液腺癌CT多表現為實性或部分實性結節,純磨玻璃密度影或實變影少見。彌漫型黏液腺癌可表現為實變伴支氣管充氣征，類似炎癥表現[12-13]。當腫瘤體積較大時，CT影像可表現為類圓形或不規則團塊影，中間可伴厚壁空洞[12]。PIMA對支氣管及血管的破壞性較輕，導致影像學常表現出枯枝征或血管漂浮征，醫師閱片時應對支氣管充氣征的細微不同進行辨別。PIMA腫瘤細胞分泌的大量黏液可填充肺泡腔，使肺葉膨脹、葉間胸膜膨隆，并可導致管腔阻塞形成活瓣，氣體易進難出，進而出現類似空洞表現。因此有研究認為，CT的肺外周囊液性或空洞型腫塊伴囊液性或空泡型衛星灶表現對本病診斷有一定特征性[14]。PIMA的黏液性成分及鱗屑樣生長使得瘤內較少出現纖維化、瘢痕并產生收縮拉力，因此少見毛刺征及胸膜凹陷征[15]。

2.5診斷與鑒別診斷 病理檢查為PIMA確診金標準，標本可由多種途徑獲取。痰脫落細胞學檢查具有價格低廉、簡便、無創的優勢，但檢出陽性率較低，本組中無由痰脫落細胞學檢查確診患者。其他有創獲取病理檢查標本的途徑包括胸腔穿刺、支氣管鏡檢、經皮肺穿刺活檢、胸腔鏡肺活檢甚至開胸肺活檢。獲取標本方式的選擇應在能明確診斷的前提下，盡量選擇對患者身體損傷小、費用低、檢出陽性率高的方法，具體要根據患者病情綜合判斷[5]。本組中3例由CT引導下經皮肺穿刺獲得，2例由B超引導下經皮肺穿刺獲得，1例由胸腔穿刺獲得。

臨床中PIMA最易與肺炎、肺膿腫、肺結核混淆。肺炎、肺膿腫多急性起病，患者有受涼或勞累史，存在發熱、膿痰等感染癥狀，白細胞、CRP等炎癥指標多明顯升高，部分腫瘤標志物可升高，但升高幅度并不大，一般抗感染治療效果顯著。肺炎所致肺組織實變密度相對較高，不伴肺膿腫時密度較均勻，葉間胸膜無膨隆，支氣管走形自然，支氣管阻塞、管腔擴張常見[3]。而PIMA與炎癥可同時存在，但抗感染治療效果多不明顯，且膿痰少見，肺組織實變密度偏低且不均勻，葉間胸膜可有膨隆，支氣管僵硬、厚薄不均似枯枝。肺結核多有結核中毒癥狀，同時病灶周圍多有衛星灶、樹芽征，腫瘤標志物一般正常，結核感染T細胞斑點試驗及結核菌素純蛋白衍生物試驗陽性對肺結核有一定的提示意義。PIMA更多表現為囊液性或空泡型衛星灶，當CT平掃呈較低密度,增強掃描呈不均勻輕中度強化,內部有空泡征及支氣管充氣征,病灶周圍存在磨玻璃影，且治療和隨訪過程中磨玻璃影無明顯變化甚至增大、實變時,則要考慮PIMA的可能[16]。

2.6治療及預后 PIMA應采取以手術為主，化療、放療、靶向治療等相結合的綜合治療方式，并結合患者自身情況制定個體化治療方案。對早期無胸膜、肺內及遠處轉移者可行手術切除。高比例KRAS突變而少見EGFR突變的PIMA者不能耐受放化療，或在放化療無效或效果欠佳時可選用靶向藥物治療[2]。PIMA預后相對較好，但腫瘤較大、分期較晚、淋巴結轉移患者預后差，KRAS突變是術后病情進展的危險因素[17]。Hata等[18]認為，伴支氣管充氣征或磨玻璃密度實變影,類似炎癥表現的PIMA者預后不佳。本組1例病灶表現為結節影患者，予手術切除治療后預后較好；KARS突變1例，予靶向治療3個月效果較好；2例死亡者一直誤診為肺炎，確診時已發展至呼吸衰竭，喪失了最佳治療時機。

2.7誤診原因分析

2.7.1認識不足：接診醫師診斷經驗不足、警惕性不高、診斷思維局限，遇到發熱合并肺部陰影患者首先想到感染性疾病，而忽略了對非感染性疾病的鑒別。本組1例誤診時間長達2年，臨床表現為反復發熱、咳嗽、咳痰，曾4次被診斷為肺炎，在多家醫院經抗感染治療臨床癥狀緩解后再發，并未引起臨床醫師警惕，而未對肺炎反復發作進一步查找病因，是導致該例誤診的主要原因。

2.7.2臨床表現不典型：PIMA早期無特異性臨床表現，可無癥狀，或僅表現為咳嗽、咳痰等非特異性表現，易造成誤診。PIMA后期因腫瘤細胞分泌過多黏液阻塞氣管，可出現發熱、氣短、喘憋等表現，很容易誤診為肺炎等感染性疾病，即使后期出現呼吸衰竭，仍可能誤診為重癥肺炎。

2.7.3過度依賴影像學報告：部分臨床醫師閱片不夠認真，無獨立閱片的習慣及能力，依賴影像學報告，并認為支氣管充氣征只存在于感染性疾病，同時過分相信正電子發射體層掃描CT診斷的準確性。

2.7.4實驗室檢查結果干擾：臨床普遍存在一種錯誤認識，認為腫瘤標志物升高很可能就是腫瘤，而正常則可排除腫瘤。但本組2例腫瘤標志物正常，使得臨床醫師未能早期考慮到PIMA的可能。血白細胞及CRP等感染指標升高，將臨床醫師的關注點集中到了感染性疾病，而忽視了PIMA。

2.7.5患者認知不足：患者及家屬缺乏相關專業知識，對自己的健康關注度不夠，自我保健意識匱乏。本組誤診2年的患者反復多次診斷肺炎，醫師多次建議復查胸部CT，但患者及家屬未能遵醫囑進行復查，延誤了疾病的診治。

2.8防范措施 ①臨床醫師應加強學習，遇到臨床表現為發熱、咳嗽或胸痛等癥狀,首診為肺炎或結核者，即使治療后體溫恢復正常，癥狀好轉，也應及時復查胸部影像學[19]。對復查胸部CT病灶吸收不理想者,應及時完善支氣管鏡肺泡灌洗脫落細胞學、刷片或肺穿刺活檢等檢查,以提高臨床診斷率,減少誤診。②臨床醫師應加強對PIMA影像學的充分認知，養成獨立閱片的習慣，提高閱片能力，戒掉完全依賴影像學報告的惡習。PIMA影像學表現具有一定特征性，對疑似患者應仔細分析影像學檢查資料,找到細微不同是提高診斷率的關鍵。遇到胸部CT表現為實變合并支氣管充氣征，而臨床無感染癥狀，腫瘤標志物升高，抗感染治療效果不佳者，需警惕PIMA可能。③正確認識腫瘤標志物的意義，陰性并不能排除腫瘤，而陽性則應重點排查腫瘤。④加強患者的健康宣教，提高自我保健意識。

總之，PIMA具有獨特的臨床特點，惡性程度較低，進展較慢，定期體格檢查、提高自我保健意識，可發現早期病變。臨床醫師應加強對PIMA的學習，提高警惕性，若能在PIMA早期發現并給予及時治療，則可減少誤診誤治，改善患者預后。