原發性肝癌患者綜合治療的研究進展

王宇

原發性肝癌是臨床常用的惡性腫瘤類型之一，具有發病率高、預后差、死亡率高的特點，其發病率在全球惡性腫瘤中的排名為第二位，死亡率則排第三位。據統計，我國原發性肝癌患者的患病人數在全球范圍內占比達到55%，每年的死亡人數高達30萬以上，嚴重威脅人類的生命安全[1]。由于原發性肝癌早期沒有典型的臨床癥狀，多數患者在確診時已進入中晚期，僅有不到20%的患者能采用外科手術切除治療。肝移植術是肝癌治療的二線治療方案，但是手術治療后，肝癌的復發率高，侵襲性強，術后需要采用肝動脈化療、射頻消融治療、放療等方式進一步縮小殘留腫瘤，減少復發或轉移。對于無法手術治療的肝癌患者，常用的非手術治療方式包括肝動脈栓塞化療(TECA)、射頻治療、微波消融、無水乙醇注射(PEI)、高頻率超聲聚焦消融(HIFU)、中藥治療、免疫治療等，其中TECA是無法手術切除的肝癌患者治療的首選方案，但是單獨應用患者的預后并不夠理想，需要綜合其他治療方法進行治療，以發揮協同的抗癌效應，盡可能提高患者的生存時間[2]。本次研究對原發性肝癌患者綜合治療的研究進展進行了綜述和總結，為臨床治療提供系統化的參考。

1 以手術為主的原發性肝癌綜合治療

1.1 肝切除術為主的治療 肝切除術治療仍是目前公認的早期肝癌治療的首選方法，也是唯一有可能根治的方法。傳統的肝切除術主要包括規律性切除和非規律性切除，后者能保留殘肝的主要血供，減少出血量，成為常用的切除方式。近年來，隨著醫療技術的不斷改進，出現了新型的精準性解剖切除方法，通過肝臟表面的缺血分界線確定手術切除的區域，能盡可能地保護肝臟，降低肝臟損傷，與非規律性切除相較而言，明顯降低了手術并發癥。早期肝切除術能有效延長肝癌患者的生存時間，且腫瘤的大小與患者生存期限呈負相關。研究[3]數據統計，小肝癌的手術切除后的5年生存率達到了50%～60%，大肝癌的術后5年生存率僅在13%～30%。但是對于中晚期肝癌或者病灶過大過多的患者，肝切除術的根治性切除率低，預后較差。目前臨床推薦的肝切除術的手術適應證為肝功能Child-PUGH等級A或者B級，腫瘤直徑不超過5 cm，數量不超過3個，且未發生脈管侵犯或遠處轉移者。近年來，腹腔鏡下肝切除術也在臨床得到了應用，手術創傷更小，并發癥也少，但是適應證比較窄，只適合于直徑5 cm以下的單發腫瘤。通過改進手術技術如前入路手術、超聲刀、水刀等方式，提高手術效果，降低圍術期死亡率。目前肝癌患者的手術切除的圍手術期死亡率已降至5%以下[4]。

近年來也有不少研究不斷地探討如何提高肝切除術的根治性效果，降低術后復發率或轉移率。一方面對于無法一期手術切除的患者，通過非手術的綜合治療方式縮小大肝癌患者的腫瘤直徑，降低腫瘤分期，再進行二期手術治療，以改善患者的手術效果。常用的縮小腫瘤的方法包括：區域性的血流阻斷技術、肝動脈化療、射頻消融治療(RFA)、放療、TACE等。不過術前TACE不被臨床所推薦，認為其對于8 cm以下的可手術切除的肝癌患者，延長其5年生存率的效果不確切，還可能延誤手術治療最佳時機[5]。另外一方面，在切除治療后，待患者的免疫功能和肝功能恢復后，再采用放化療、TACE、免疫治療等方式進行輔助治療，以進一步殺滅殘留的腫瘤細胞，控制術后復發率。臨床研究[6]顯示，術后TACE僅對有腫瘤直徑較大或數目過多、存在血管侵犯等有殘癌風險的肝癌患者才能達到較好的效果。小劑量的全身化療雖然對控制復發有一定的效果，但是也有研究[7]發現，因為腫瘤細胞對化療的抵抗，化療又會降低免疫功能，因此反而可能促進癌細胞的增生，提高術后復發率、轉移率。而術后免疫治療如干擾素等，由于有較好的正性作用，且副反應少，更容易被臨床接受。對于無法切除治療的肝癌患者，可以采用姑息性外科治療的方式肝動脈結扎(HAL)、肝動脈灌注化療(HAI)、經導管灌注化療栓塞(HCE)的方式使腫瘤因為缺乏血供而逐漸縮小壞死，不過這種方法并不長久，一旦建立側支循環后，療效甚微。在患者身體條件允許的情況下，可采用局部栓塞治療聯合射頻治療、放療、微波、PEI等物理或化學的消融方法進行治療，以提高對腫瘤細胞的殺滅作用[8]。

1.2 肝臟移植術為主的治療 多數肝癌患者在臨床確診時，已進入中晚期，錯過了根治性切除的手術機會，早期認為肝臟移植術切除了腫瘤癌灶生長的土壤，徹底消除肝內微轉移的風險，也屬于能治愈的方法，可作為其二線治療方案。其適應證多根據Milan標準進行選擇即直徑5 cm以下的單發腫瘤或者直徑3 cm以下且數目≤3的多發腫瘤，無肝外轉移及淋巴結侵犯。對于合并有肝硬化的肝癌患者，在切除病灶的同時，還能切除肝硬化病變部位，延長復發時間，是目前治療肝硬化基礎上的小肝癌的最好方法。臨床統計肝移植術治療的5年內生存率高達75%[9]。不過由于肝臟移植術存在一定的復發率，費用又比較昂貴，因此臨床應用有所爭議，手術的具體應用價值還需要進一步的臨床研究進行系統性的評價。另外，由于我國的肝癌患者數量較多，肝臟的供體來源短缺，患者的等待時間較長，使得部分本來符合Milan標準的患者最終等待供體時病情進展，超出了肝臟移植術的手術適應證范圍，失去了移植手術的機會。對于該類患者，可在等待供體的期間，行TACE、RFA以及肝切除術等方法先進行輔助治療，控制病情的快速進展，延長時間，為補救性肝移植提供手術時機。有數據[10]表明補救性肝移植與一期肝移植的5年內生存率相比無明顯差異。肝移植術后再予以輔助化療，能幫助控制術后復發率。

2 非手術治療為主的綜合治療

2.1 肝動脈介入治療 肝動脈介入治療主要包括TACE 以及經導管肝動脈灌注化療術(TAI)。TACE是肝動脈介入治療的主要手段，也是目前治療中晚期肝癌，無法根治切除的患者的首選和有效方法。TACE最早是由Doyon等人提出的，利用化療藥和栓塞物堵塞腫瘤組織的血管，使腫瘤供血動脈壞死，最終因為失去血液和氧氣供養而變性、壞死，對正常肝組織的影響較小。隨著肝動脈介入治療技術和栓塞劑的不斷更新發展，TACE治療原發性肝癌的臨床價值已被國內外眾多研究證實，能切實延長患者的生存期限，對于小肝癌的療效甚至可與手術治療相當。小肝癌的TACE治療重點在于多次反復行TACE，超選至肝段或者亞段的腫瘤滋養血管，這也是提高療效的關鍵。有學者[11]發現，行TACE治療的可姑息手術治療的大肝癌患者的3年生存率要遠高于行姑息手術切除治療的患者。TACE治療的原則在于：無法一期手術切除的患者，采用術前TACE縮小腫瘤，以期獲得二期手術的可能；對于伴有門靜脈癌栓、腫瘤分化不良等具有較高的復發轉移風險的肝癌患者，可作為術后復發的預防措施；對于彌漫性肝癌或多發病灶的無法手術治療的肝癌患者，讓患者能從中獲益。關于TACE中化療藥物的用量，有試驗發現，小劑量的化療藥物效果與大劑量的效果相當，還能減少毒副反應，因此臨床應根據患者病情選擇合適的化療藥物和栓塞劑的用量，以盡量減少肝損害[12]。對于存在栓塞禁忌證，無法行TACE治療的患者可選擇TAI術治療，具有局部化療藥物濃度高、毒副反應少的特點。

2.2 以肝動脈介入治療為主的綜合治療 不過TACE治療后，腫瘤血管雖然被栓塞，但并不能徹底殺死腫瘤細胞，殘灶依然存在，故只能起到姑息性治療的效果，遠期療效并不樂觀，研究[13]統計的3年內生存率僅在20%左右。因此以TACE為礎的綜合介入治療法也被臨床廣泛應用。RFA對3 cm以下的小肝癌患者的腫瘤壞死率和生存率能達到與根治性手術相當的水平，且腫瘤直徑越小，效果越好[14]。TACE術后聯合射頻消融治療中晚期原發性肝癌，能進一步提高腫瘤的殺死作用，患者的3年內生存率達到了35.48%，遠高于單獨TACE治療的12.90%。癌內無水酒精注射(PPI)對于小肝癌也有較好的殺滅效果，以PPI 聯合TACE治療能發揮協同作用，更徹底殺滅殘留癌細胞，另外動脈栓塞也能延長酒精在血管內的停留時間，避免其被血液沖洗，增強其細胞毒效應[15]。也有學者[16]將TACE聯合多分子靶向藥物索拉菲尼的生物療法進行治療，能抗血管生成，降低肝癌患者血清血管內皮生長因子水平，抑制腫瘤細胞增生，改善預后，延長患者的生存時間。超聲聚焦療法(HIFU)殺滅腫瘤的機制是通過將高強度的低能量超聲波聚焦于腫瘤組織，利用其瞬態高溫效應使腫瘤組織發生凝固性壞死，付斯瑜等[17-18]人將其聯合TACE治療中晚期肝癌，結果顯示有助于提高患者遠期生存率和近期療效。另外TACE聯合具有抗腫瘤或者增強免疫力作用的中藥組方治療等的聯合治療方案也在臨床得到了應用，有助于機體抗御病邪，減少化療毒性，改善患者癥狀，提高患者的生存質量[19-20]。

3 討論

原發性肝癌具有起病隱匿，侵襲性強，易復發的特點，肝切除術、肝動脈介入栓塞術是其治療的主要方法，各有對應的適應證，也各有優點和不足，但是兩者單獨應用時，容易出現復發轉移，需要聯合消融治療、化療、微波治療等方式進行綜合治療，以提高腫瘤的殺滅效果，控制腫瘤復發或轉移，延長患者的生存期限。隨著現代原發性肝癌治療研究的不斷深入，以后可能還會出現新的治療方式。在臨床應用時，應綜合考慮患者的腫瘤進展、身體狀況以及治療時間費用等各種因素，選擇適宜的綜合治療方案，并不斷優化序貫治療的順序，以獲得最佳的治療效果。