顆粒脂肪移植在乳腺癌術后乳房重建中的應用及安全性評價

陳詩銳 徐媛 顧軍 袁斯明

【提要】 顆粒脂肪移植是乳房重建術后修飾整形的重要手段，目前也已成為乳房重建的重要方法之一。本文從大體積顆粒脂肪移植、小體積顆粒脂肪移植兩方面闡述顆粒脂肪在乳房重建過程中的應用，介紹納米脂肪、脂肪來源干細胞、富血小板血漿等新技術的應用，并探討脂肪移植對乳腺癌術后腫瘤安全性的影響。

顆粒脂肪移植是最常用的脂肪移植技術，包括小體積顆粒脂肪移植(體積<150 mL)和大體積顆粒脂肪移植(體積>150 mL)。小體積顆粒脂肪移植主要用于面部填充和軟組織輪廓再塑等；大體積顆粒脂肪移植主要用于隆乳術及隆臀術等[1]。顆粒脂肪移植在乳房整形中應用廣泛，如哺乳后乳腺退化、小乳癥、管狀乳等各類先天性畸形以及各類乳腺手術后畸形的矯正。顆粒脂肪移植后外觀自然、觸感柔軟，是乳房整形中最重要的方法之一[2]。

乳腺癌術后乳房重建在歐美國家已作為常規(guī)手術開展，在我國也日益普及。乳房重建后形態(tài)缺陷，如乳房上極體積缺失、局部凹陷、瘢痕等，可以用脂肪移植來改善。脂肪移植也已成為繼假體和自體皮瓣之后的乳房重建的主要方法之一。本文回顧顆粒脂肪移植在乳腺癌術后乳房重建中的應用并探討其安全性，供臨床參考。

1 顆粒脂肪的制備

最常用的脂肪供區(qū)為腹部，其次為大粗隆區(qū)及大腿內側。脂肪收集方法主要有真空負壓抽吸和注射器抽吸。對于大體積脂肪移植，推薦采用真空低負壓抽吸，壓力小于250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)相比壓力大于760 mmHg所抽吸出的脂肪活性更高[3]。對于小體積脂肪移植，推薦使用注射器抽吸。腫脹麻醉技術能減少負壓吸引導致的脂肪細胞損傷并降低出血量[4]。Coleman技術是應用最廣泛的小體積脂肪獲取與移植技術，其核心內容是低壓抽吸(10 mL注射器，2 mL負壓)、離心富集(3 000 r/min，3 min)、低速率(0.5～1 mL/s)、多平面、多隧道注射[5-6]。

2 大體積顆粒脂肪移植的應用

2.1 單純脂肪移植重建乳房

對于乳腺全切術后剩余胸壁皮膚較多的患者，可采用二期多次脂肪移植的方法進行乳房重建。在游離脂肪移植中，只有3 mm范圍內的“微滴”或“微帶”才能重新獲得血供并存活[2]。為了防止移植脂肪壞死，一次的注射量不宜過多，需要多次脂肪移植達到目標容量。對于乳腺全切術后剩余胸壁皮膚較少、難以通過直接注射脂肪達到理想容量與外形的患者，可以通過Brava外擴張器對胸壁皮膚進行預擴張，在擴充皮膚量的同時可刺激局部皮瓣血管再生形成毛細血管網，從而提高可容納的移植脂肪體積[7]。

2.2 置換假體容量

對于已行假體重建術的患者，如術后對重建效果不滿意要求改善重建乳房質地、出于對假體的擔憂或有包膜攣縮等并發(fā)癥需取出假體、考慮假體取出后雙側乳房容量差別較大且形態(tài)不佳，可以使用自體脂肪移植替代假體植入，且由于已有足夠軟組織，無需再次擴充，可在取出假體后即刻進行自體顆粒脂肪移植。為防止脂肪壞死，需要多次手術達到目標容量，同時注意多點、多隧道、多平面、限速注射于皮下軟組織中，防止在空腔內大量注射脂肪[6]。

2.3 保乳術后重建乳房

對于保乳術后乳房體積缺失或術后畸形較為嚴重的患者，Moltó garcía等[8]報道了一種安全的術中即刻脂肪移植重建乳房的方法。乳腺腫瘤切除術后，先關閉空腔，使遠離腫塊區(qū)域的乳房邊緣區(qū)域產生畸形，然后將獲取的脂肪注射于可視的畸形區(qū)域。此種方法既能避免空腔內大量脂肪注射產生的壞死，也能避免腫瘤床脂肪注射造成的潛在局部復發(fā)與轉移風險。對于保乳術及術后放療致乳房局部畸形或患側乳房容量明顯減少者，可以根據需要在所需填充部位皮下注射脂肪。Panettiere等[9]提出由于放療后局部軟組織硬化，需要多次脂肪移植以防止組織擴充不到位及局部脂肪聚集導致的脂肪壞死，每次脂肪移植的時間間隔需大于40 d。

3 小體積顆粒脂肪移植的應用

3.1 修飾重建術后缺陷

乳房重建術后可能出現的畸形包括局部凹陷、瘢痕攣縮、波紋征、假體包膜攣縮畸形等。當出現此類畸形時，可使用小體積顆粒脂肪移植改善重建乳房外形，其關鍵為逆行注射、多隧道、多平面，注射層次為真皮與皮下交界處[10]。在乳頭重建時，單純皮瓣重建常存在乳頭凸度吸收的情況，如聯合局部小體積脂肪移植，可以一定程度提高乳頭凸度。

3.2 補充皮瓣容量不足

單純背闊肌肌皮瓣重建乳房往往難以達到理想的體積，一般需要聯合假體進行。考慮到假體存在易感染、包膜攣縮、擠壓、破裂、放療后變形甚至間變性大細胞淋巴瘤的風險[11]，為規(guī)避這些風險，可以選擇脂肪移植來補充肌皮瓣體積。脂肪移植可以在一期背闊肌肌皮瓣乳房重建術中進行，術中從腹部獲取顆粒脂肪，注射于背闊肌肌皮瓣皮島下方淺層及深層脂肪層和背闊肌內；脂肪移植完成后，再將背闊肌皮瓣轉移重建乳房。此方法可規(guī)避即刻脂肪移植對腫瘤安全性的影響，又能早期解決重建乳房體積不足的問題[12]。對于一期自體組織重建未能達到雙側乳房容量對稱，或術后發(fā)生背闊肌廢用性萎縮，再造乳房縮小、雙側乳房容量不對稱的患者，可以通過二期脂肪移植術補充再造乳房容量。

4 納米脂肪移植的應用

2013年，TONNARD等[2]提出了納米脂肪移植的概念，即對脂肪進行機械乳化和過濾，主要應用于組織再生、年輕化、皮膚質地改善等。納米脂肪中沒有存活的脂肪細胞，但ADSCs及SVFs濃度與標準吸脂物相當。納米脂肪不能作為填充物使用，但有強大的組織再生作用。其改善皮膚質地的作用可能與ADSCs促進膠原蛋白和彈力蛋白合成有關[13]。

近年來，保乳手術聯合術后或術中放射治療已成為早期乳腺癌治療的標準。對于常規(guī)根治術后患者，如淋巴結活檢提示轉移，術后也需要補充放療。放射治療尤其是全乳放療在輻射腫瘤床的同時，也對乳腺表面軟組織造成損傷，導致胸壁皮膚質地變硬，皮下軟組織菲薄，甚至出現放射性潰瘍等并發(fā)癥。運用納米脂肪治療慢性潰瘍包括放療后潰瘍已被證實有效，加之納米脂肪獨特的促再生作用，對放療后皮膚質地的改善也有明顯益處[14-15]。

5 脂肪干細胞及PRP的應用

ADSCs與脂肪移植的存活有密切關系，表現出類似于BMSCs的分化能力[16]。富ADSCs的脂肪移植可以明顯提高移植物的存活率，其機制可能在于ADSCs促進血管新生及其自身的分化功能[17]。ADSCs促進移植區(qū)域血管生成以提高移植脂肪存活率，還能產生新的脂肪細胞來彌補移植脂肪的吸收[18]。富ADSCs脂肪移植可用于保乳術后單純脂肪移植乳房重建，乳房重建術后缺陷(如瘢痕畸形及形態(tài)不滿意的修飾)，以及放療后皮膚纖維化的改善。

自體富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)注射也是一種有望提高脂肪移植成活率的方法。動物實驗證實，PRP對移植脂肪存活率有顯著改善作用，PRP顯著增加了移植脂肪重量、存活脂肪細胞數量和血管數量[19-20]。然而，目前還不清楚PRP是應該以非活性形式使用，還是應該通過葡萄糖酸鈣和凝血酶激活后再應用。動物實驗證實，活性與非活性形式的PRP對脂肪移植均有積極影響，但活性PRP對移植脂肪存活率的改善更為明顯[21]。

6 脂肪移植對乳腺癌的影響

6.1 脂肪移植對乳腺癌術后復發(fā)的影響

ADSCs分泌生長因子(如VEFG)可促進血管再生及膠原生成，有助于急性及慢性損傷發(fā)生時的組織重塑[22]。但血管生成是腫瘤發(fā)生及發(fā)展的關鍵因素之一，VEGF也成為抗腫瘤治療的主要靶點之一[23]。ADSCs還通過局部分泌VEGF而促進遷移癌細胞的募集、腫瘤生長和轉移[24]。基于以上問題，將脂肪移植運用于乳腺癌術后乳房重建的腫瘤安全性成為目前的主要疑問。

動物試驗證明，移植脂肪中的ADSCs具有促進腫瘤生長轉移的作用。ADSCs可能通過促進肌成纖維細胞分化、新血管的形成、細胞外基質的合成或沉積，以及負責細胞外基質重建的金屬蛋白酶的釋放來促進腫瘤的生長[17]。此外，CD45+、CD34+、CD31+、CD13+、CD140b+表型的ADSCs能有效促進腫瘤局部生長，誘導導管內乳腺癌細胞EMT基因表達[25]。與此同時，乳腺癌細胞分泌的可溶性因子抑制脂肪細胞的分化并促進ADSCs的增殖，進而增加腫瘤復發(fā)的可能[26]。

但臨床觀察卻認為脂肪移植對乳腺癌復發(fā)轉移無明顯影響。一篇回顧性綜述分析了23個臨床研究共2 419例患者的隨訪數據，脂肪移植乳房重建患者乳腺癌局部復發(fā)率為1.69%，而乳腺良性變(如囊腫、鈣化)的發(fā)生率為8.78%，并發(fā)癥脂肪壞死的發(fā)生率為5.31%，感染發(fā)生率為0.96%[27]。對56例富ADSCs脂肪移植乳房重建的乳腺癌患者和252例未行乳房重建的乳腺癌術后患者進行比較，結果顯示前者3年復發(fā)率為3.7%，后者為4.13%，無顯著性差異[28]。

6.2 脂肪移植對乳腺癌術后影像學隨訪的影響

顆粒脂肪移植后可能發(fā)生脂肪壞死以及良性病變如囊腫、鈣化、感染等[27]。脂肪壞死大部分預后良好，不需要再次手術治療。而囊腫及鈣化的影像學表現易被誤診為乳腺癌局部復發(fā)或乳腺結節(jié)等，影響乳腺癌術后隨訪。

對于經驗豐富的影像科醫(yī)生，脂肪移植不影響鉬靶及超聲的乳腺癌復發(fā)檢出率[29-30]。脂肪移植乳房重建術后鉬靶檢查有18%假陽性及33%假陰性可能[31]，但其卻是唯一可鑒別微鈣化(發(fā)生率45%)與惡性鈣化的檢查方法，因此將之與其他檢查結合十分必要。乳腺超聲檢查對小囊腫的檢測比磁共振成像更為敏感，但不能區(qū)分油性囊腫與正常囊腫，需要隨訪觀察是否吸收以鑒別。此外超聲檢查可以鑒別手術瘢痕、復雜囊腫及實性腫塊，并且可進行超聲引導下穿刺病理檢查，為乳腺癌的診斷提供有效幫助。MRI雖無法檢出脂肪移植引發(fā)的油性囊腫，但可以檢出正常囊腫，且對乳腺癌術后復發(fā)的檢出率較超聲更高。MRI在診斷浸潤性復發(fā)方面具有較高的敏感度和特異度(>90%)，但在診斷單純導管內復發(fā)時仍有局限性(敏感度為60%～85%)。CT及MRI均可用于術后對乳房體積的追蹤評估，出于頻繁CT檢查可能誘發(fā)乳腺癌的考慮，推薦使用MRI縱向評估乳房體積的變化[29]。

7 總結

顆粒脂肪移植由于其術后自然柔軟的質感，幾乎無手術瘢痕及創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，已成為乳房重建的主要輔助技術。顆粒脂肪移植在乳房重建中具有普遍適用性，尤其是作為其他重建方式(如自體皮瓣乳房重建及異體移植物重建)的容量補充及形態(tài)糾正的重要手段。在保乳手術開展率逐年增長的形勢下，將保乳術與顆粒脂肪移植相結合可最大限度地實現術后的美觀效果；并且，相比自體皮瓣移植法，單純脂肪移植手術創(chuàng)傷小，在抽吸脂肪的同時還能改善局部肥胖。納米脂肪在改善皮膚質地方面已被證實具有較好的效果，因此可將之應用于改善乳腺癌或乳房重建術后的瘢痕及放療后胸壁皮膚質地改變。ADSCs及PRP聯合脂肪移植時可明顯改善移植脂肪存活率，但尚無改善脂肪吸收的相關證據。

在癌癥復發(fā)與轉移率方面，目前尚無臨床證據表明脂肪移植與之具有相關性。相關的動物實驗與臨床試驗結果相悖，這可能是由于腫瘤微環(huán)境無法通過簡單的動物模型加以模擬，亦有可能臨床試驗中參雜過多的主觀因素，有失偏頗。因此，這一問題尚需更多的多中心隨機對照研究，以明確其腫瘤安全性[27]。

由于脂肪移植單次容量的限制，單純脂肪移植乳房重建通常需要多次手術完成，手術費用較高，亦可加重患者心理負擔，且不適用于健側乳房較大的患者。對健側乳房較大或下垂的患者，建議同時行巨乳縮小術或懸吊術，且乳房重建常需聯合自體皮瓣或假體重建術。此外，脂肪移植乳房重建的并發(fā)癥，如鈣化、囊腫等，為乳腺癌術后影像學隨訪帶來難度，常需經驗豐富的影像科醫(yī)生完成。