扶正解毒活血法對三陰性乳腺癌術后無病生存期及生活質量的影響※

●江 科 李春陽 董夢婷 薛曉紅 盛佳鈺

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，目前對于乳腺癌的治療已經形成了一個較為規范且合理的治療模式，包括：手術治療、放化療、內分泌治療、靶向治療等。盡管如此，研究表明仍有近35%的患者因治療失敗而死亡[1]，其中三陰性乳腺癌患者除了化療外因缺乏更有效的輔助治療手段，存在更大的復發、轉移和死亡風險。大量的研究證實，在乳腺癌患者治療的不同階段給予中醫藥的干預，可以有效地改善患者的免疫狀態、提高生活質量、降低復發轉移率、延長無病生存期。因此中醫藥治療正逐步成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。本課題在中醫辨證論治的基礎上，對三陰性乳腺癌術后患者采用隨機、雙盲、對照的方法，分別給予口服扶正解毒活血方、扶正解毒方及中藥安慰劑，觀察其臨床療效及預后，以明確扶正解毒活血法在乳腺癌臨床治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院乳腺病科2016 年3 月—2017 年1 月期間門診及住院收治的浸潤性三陰性乳腺癌患者共150例，所有患者完成手術治療且有完整隨訪資料。采用隨機數字表法分為3 組，分別為扶正解毒活血組、扶正解毒組及安慰劑組，每組各50 例。三組患者在年齡、臨床分期、脈管浸潤、淋巴結狀況、腫瘤大小、Ki67表達、腋窩狀態方面均無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者的臨床病理特征情況（例）

1.2 診斷標準病理證實為原發性三陰性乳腺癌患者，即雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。所有病例的病理檢測指標均經岳陽醫院病理科的指定醫師取蠟塊制片評定確認。臨床分期按照美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期指南第7版進行分期，脈管浸潤（lymphatic vascular invasion，LVI）狀況采用具有完整腫瘤邊界的HE 切片來判定。ER、PR、Her-2、Ki67 的檢測按免疫組化PV8000 檢測法進行，一抗、二抗購自福州邁新生物技術開發公司。

（1）ER、PR將陽性細胞＞10%定義為陽性。Her-2免疫組化檢測（-）或（+）定義為陰性，免疫組化檢測（+++）定義為陽性，免疫組化檢測（++）經FISH檢測確認陽性或陰性。ER、PR、HER-2 均陰性定義為三陰性。

（2）Ki-67以細胞核呈現棕黃色顆粒為陽性，放大400 倍，取20 個視野，視野內所有染色細胞按陽性細胞百分比進行計數。

1.3 納入標準①女性，年齡為18～80歲；②接受過根治性的乳腺癌手術并完成輔助放、化療者（包括新輔助化療）；③既往未使用過中醫藥治療該病者；④所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準①TNM分期為IV期的患者；②合并有其他原發性惡性腫瘤者；③懷孕、哺乳期婦女；④有嚴重心腦血管疾病者；⑤ALT或AST大于正常值上限2倍，或總膽紅素大于正常值上限者；⑥過敏體質者。

1.5 治療方法藥物由岳陽醫院制劑室提供，制備成顆粒劑，患者按隨機結果服用不同藥物。

（1）扶正解毒活血方：黃芪30g，黨參15g，白術12g，茯苓30g，南沙參15g，枸杞子12g，仙靈脾15g，肉蓯蓉15g，石見穿30g，巴戟天15g，莪術30g，三棱30g。

（2）扶正解毒方：黃芪30g，黨參15g，白術12g，茯苓30g，南沙參15g，枸杞子12g，仙靈脾15g，肉蓯蓉15g，石見穿30g，巴戟天15g。

（3）安慰劑：扶正解毒方的十分之一劑量。

每日1 劑，分2 次口服，連續服用6 個月為1 個療程，至少服用1個療程，或至疾病出現進展為止。

1.6 隨訪及研究終點研究主要終點為無病生存期（disease free survival，DFS）及生活質量。采用電話方式隨訪，時間從患者口服中藥之日起至2019年9月或死亡止，均獲得滿意隨訪，中位隨訪時間38 個月，最長42 個月，最短26 個月。DFS 按手術之日起至第一次發現腫瘤復發、轉移的時間計算。生活質量評估采用歐洲疾病研究與治療組織所制定的生命質量核心量表（EORTC QLQ-C30）[2]進行：包括5個功能領域（軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能）、3 個癥狀領域（疲乏、疼痛、惡心與嘔吐）、1 個總體健康狀況/生活質量和6 個單一條目（每個作為一個領域），共15 項。總體健康狀況/生活質量分7 個等級，評分1～7分；其他條目評分4個等級：沒有=1分、有一點=2分、有一些=3分、非常多=4分。癥狀量表得分越高癥狀越重，功能量表和總體量表得分越高功能狀況越好。該表15 個領域的重測信度均＞0.73，各領域內部的一致性信度α 值均＞0.5，可用于測定癌癥病人的生活質量，對于這些病人的生活質量能夠準確的評價。

1.7 統計學分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量和計數資料差異比較分別采用方差分析和卡方檢驗，采用Kaplan-Meier 法（log-Rank 檢驗）分析DFS。單因素分析采用Logistic回歸模型，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者DFS 的單因素及COX 多因素分析150例入組患者中，按年齡、臨床分期、脈管浸潤、淋巴結狀況、腫瘤大小、Ki67的表達及口服中藥情況，分別行DFS 單因素分析。結果顯示臨床分期及淋巴結轉移與TNBC患者術后DFS有關（P＜0.05）。臨床分期I期者47 例，II 期者77 例，III 期者26 例，中位DFS 分別為38個月、38個月及36.5個月，差異有統計學意義（χ2=12.553，P=0.000）。淋巴結無轉移者86例，有轉移者64 例，中位DFS 均為38 個月，差異有統計學意義（χ2=6.400，P=0.011）。見表2。

將年齡、分期、淋巴結狀況納入COX 回歸模型進行多因素分析，結果顯示臨床分期是影響DFS的獨立預后因素（P=0.012）。見表3。

2.2 三組患者DFS 的差異150 例入組患者均有完整的隨訪資料，中位隨訪38 個月，至2019 年9 月止，安慰劑組共出現復發轉移10 例，中位DFS 時間為38個月；扶正解毒組共復發轉移7 例，中位DFS 時間38個月；扶正解毒活血組共復發轉移5例，中位DFS時間37個月。均無死亡病例。三組比較，雖然差異無統計學意義（P=0.203），但從曲線上看中藥組優于安慰劑組，扶正解毒活血組又稍優于扶正解毒組。見圖1。

2.3 三組患者生活質量的差異治療前，三組間各項生活質量評估均無差異；服藥6個月后三組患者在軀體功能領域（包括：提物、步行、臥床天數及基本生活自理情況等），以及疲勞、氣促、便秘3 個方面的評分具有統計學差異。進一步將三組患者進行兩兩比較，尋找具體差異所在，發現扶正活血解毒組相比較安慰劑組，在這4個方面的差異均有統計學意義（P＜0.05）；扶正解毒組較之安慰劑組，在這4 個方面均無統計學差異；而扶正解毒活血組與扶正解毒組相比，在軀體功能及疲勞、便秘方面均有改善（P＜0.05），在氣促方面無統計學差異（P＞0.05）。見表4。

表2 150例乳腺癌患者DFS的單因素分析

圖1 三組患者的DFS差異

表3 150例乳腺癌患者DFS的COX多因素分析

表4 三組患者口服中藥前后生活質量情況（分，）

表4 三組患者口服中藥前后生活質量情況（分，）

注：與安慰劑組比較，*P＜0.05；與扶正解毒組比較，#P＜0.05

3 討論

全國名老中醫陸德銘教授在近五十年診治乳腺癌的臨床實踐中積累了豐富經驗，結合多年治療乳腺癌的用藥經驗研制的“乳癌術后方”，經多年的臨床應用及實驗研究證實能明顯提高乳腺癌患者的生活質量，改善患者的體質狀態，防止復發轉移[3-6]。其“扶正祛邪”的治療理念在乳腺癌治療中得到了廣泛應用。

近年來眾多研究提示，惡性腫瘤患者大都伴有凝血系統和纖溶系統功能異常，惡性腫瘤患者血液高凝狀態不僅容易形成血栓，還有利于腫瘤細胞的生長和轉移。而腫瘤導致的局部血液高凝狀態造成的血管生成，在腫瘤的發生發展過程中亦具有重要作用，不僅可使復發及轉移的機會增多，還會降低放化療效果。易栓狀態屬于祖國醫學中“血瘀證”的范疇，筆者團隊通過臨床觀察也發現，三陰性乳腺癌術后患者血瘀癥狀明顯，表現為唇舌瘀紫、面色晦暗、脅肋脹痛等。現代中西醫結合治療腫瘤的研究結果表明，在扶助正氣的同時，重視活血化瘀療法的應用，可取得較好的療效：童彩玲等[7]在扶正藥物的基礎上加上活血藥物，組成乳癌康（黃芪、黨參、白術、莪術、山慈菇等）對39例三陰性乳腺癌患者進行療效觀察，經過2個療程（12個月）的治療后與未行藥物治療的36例對照組患者進行比較，結果顯示乳癌康組復發轉移率低于對照組，差異有統計學意義；宋希朋[8]將乳腺癌患者T淋巴細胞亞群、中醫證候評分、生活質量評分作為觀察要點，以黃芪、莪術、石見穿、白術、南沙參等益氣、活血藥物組方，以6個月為1個療程，每3月復查1次，記錄患者臨床癥狀、體征及免疫功能等，隨訪5年，結果顯示服藥組T淋巴細胞亞群分布、中醫證候及生活質量評分均優于對照組，差異有統計學意義。

在“扶正解毒”的乳癌術后方的基礎上配伍活血化瘀藥物，是否能進一步提高中藥療效呢？本研究結果表明，中位隨訪38個月后發現，三組患者DFS 無顯著的統計學差異（P=0.203），但從曲線上看服用中藥的2組均優于安慰劑組，而扶正解毒活血組又稍優于扶正解毒組。可能由于隨訪時間有限，短短3年的隨訪并未能觀察到三組患者的DFS差異，但進一步延長隨訪周期，中藥治療優勢可能會進一步展現，活血藥物的加入有延長DFS的趨勢。

大量的研究證實，在乳腺癌患者治療的不同階段給予中醫藥的干預，不僅可以延長無病生存期、降低復發轉移率，更能有效地改善患者的免疫狀態、提高生活質量。腫瘤相關性疲勞是影響腫瘤患者的生活質量的重要因素，具體是指由腫瘤或抗腫瘤治療引起，與近期活動不成比例且影響日常生活，令人不適的、持續的軀體、情感和認知方面的主觀疲憊感[9]。近年來有研究報道，活血化瘀藥物對于癌性疲勞具有一定的改善作用。施華平等［10-11］證實抵當湯具有消炎鎮痛的作用，能緩解腫瘤患者術后身體疼痛，改善組織的微循環和提高5180 荷瘤小鼠外周血白細胞數量，增強機體免疫力，在抗腫瘤的同時具有緩解疲勞癥狀的功效。本研究采用EORTC QLQ-C30 量表對150例三陰性乳腺癌患者服用不同中藥后的生活質量進行評估，研究發現，服藥6 個月后服用中藥的兩組患者軀體功能得到了明顯的改善，具體表現在提物重量增多、步行長度增加、臥床天數減少及生活自理能力加強，而扶正解毒活血組患者改善更顯著。

此外，便秘也是腫瘤患者術后較常見的一個臨床癥狀。腫瘤患者往往“久病血瘀，瘀毒損絡”，血瘀、瘀毒相互搏結，兩者于機體內形成一種惡性循環，導致腸腑通導失司，血瘀與糞屎蘊結，日久成毒，損害腸絡。腫瘤患者的排便困難常病程較長，且多伴有血瘀癥狀，如面色晦暗、舌質紫黯、脈細澀、局部刺痛等。在中醫辨證論治腫瘤患者的便秘中，活血化瘀中藥一直廣泛應用[12]。本研究也發現，在扶正解毒中藥中適當加入活血藥物，能有效改善腫瘤患者的便秘癥狀。

本研究結果提示：三陰性乳腺癌患者術后行中醫藥治療具有一定的改善患者DFS及生活質量的功效。在扶正解毒中藥的基礎上，加上活血藥物能進一步提高中藥療效，初步明確活血化瘀中藥在三陰性乳腺癌臨床治療中的價值。