脂蛋白相關磷脂酶A2水平對急性冠脈綜合征患者預后的預測價值研究

張恒亮，張 培，陳 潤，李丹丹，汪靖嶠，李艷云，，孫哲臻，汪硯雨

(1.河南科技大學第一附屬醫院 a心內科；b婦科，河南 洛陽 471000；2.河南科技大學醫學院，河南 洛陽 471000)

急性冠脈綜合征是心內科最常見的急危重癥之一。隨著循證醫學發展、藥物治療規范化、及時介入干預等診治措施的不斷完善，很大一部分急性冠脈綜合征患者已經明顯獲益。但是急性冠脈綜合征患者的長期預后和生活質量仍不容樂觀[1]。出院的患者在后續康復過程中，往往面臨著心力衰竭、再次心梗、出血、再次住院等不良事件。因此，尋找一種客觀可靠的標志物，來評估患者的預后，盡可能減少患者心血管不良事件的發生就顯得尤為重要。近年來的研究發現，脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipaseA2，Lp-PLA2)是一種與動脈粥樣硬化斑塊不穩定相關的酶，被認為是血管內炎癥的高度特異性標記物[2]。抑制Lp-PLA2可能對動脈粥樣硬化的進程起到一定的調節作用[3]。因此本研究擬對急性冠脈綜合征出院患者進行隨訪，通過COX比例風險模型，評估Lp-PLA2對急性冠脈綜合征預后的影響，同時通過繪制ROC曲線，判斷其對急性冠脈綜合征出院患者發生主要心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2019年12月在河南科技大學第一附屬醫院心內科住院的患者763例。納入標準：① 出院診斷為不穩定型心絞痛或急性心肌梗死；②年齡25～80歲；③主訴或現病史有胸痛、胸悶、牙痛等典型或者不典型的心絞痛癥狀；④經冠脈造影證實至少有一支主支冠狀動脈狹窄大于70%，或左主干大于50%；⑤臨床資料完整、可溯源。排除標準：①此次住院前已確診冠心病并行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或藥物治療、心肌病、 心肌炎、心臟瓣膜病、心力衰竭等其他器質性心臟病；②惡性腫瘤；③急慢性炎癥性相關性疾病；④嚴重肝、腎功能不全。根據相關診斷標準將所有入組患者分為不穩定型心絞痛組和急性心肌梗死組[4]。

1.2 方法收集患者的年齡、性別、既往病史等一般資料；收集患者空腹血清總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸、空腹血糖、心肌酶、Lp-PLA2等生化指標。收集患者心電圖、心臟彩超及冠脈造影等資料。評估患者MACE：于2020年7月1～25日對所有入組患者進行電話隨訪，必要時通過His系統或者紙質病歷，調取患者再次住院病歷資料。MACE包括復發心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭及因冠心病導致的死亡。隨訪時間5～35個月。

1.3 統計學方法數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，服從正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗進行。計數資料用絕對數n(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用COX比例風險模型評估發生MACE的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般基線資料比較共677例患者成功接受有效隨訪，其中不穩定性心絞痛組患者556例，急性心肌梗死組121例。共有23例患者發生了MACE，發生率為3.4%。兩組一般資料和實驗室檢查結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 COX比例風險模型評估導致急性冠脈綜合征患者發生MACE的危險因素以是否發生MACE為狀態變量，隨訪時間為時間變量，以年齡、性別、病史、實驗室檢查結果等指標為協變量，COX比例風險模型評估顯示Lp-PLA2水平、糖尿病病史、尿酸水平、低血紅蛋白分別是導致急性冠脈綜合征患者發生MACE的獨立危險因素，見表2。隨著時間的推移，患者發生MACE的累計風險逐漸增加，28個月以后，累計風險增速明顯增加，見圖1。

表2 COX比例風險模型評估導致MACE的危險因素

2.3 Lp-PLA2對急性冠脈綜合征出院患者發生MACE的預測價值通過繪制受試者工作曲線(ROC曲線)發現，Lp-PLA2值作為預測急性冠脈綜合征患者發生MACE的最佳節點為136.5 ng/ml，其預測MACE發生的敏感性為52.2%，特異性為89%。曲線下面積(area under curve，AUC)為0.657(0.508～0.806，P<0.05)。見圖2。

圖2 Pa-PLA2預測急性冠脈綜合征患者發生MACE 的ROC曲線

3 討論

目前普遍認為冠狀動脈粥樣斑塊的基礎病理生理機制和始動因素是炎癥反應。參與的主要炎癥介質有超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素6(IL-6)等。隨著研究的深入，人們發現Lp-PLA2也是一種與冠心病相關的炎癥因子[5]，其也參與冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展[6～8]。

Lp-PLA2是磷脂酶超家族的一員。它是一種不依賴鈣的分泌蛋白，分子量為45 kda。Lp-PLA2在人體內主要有兩種形式，一種是循環血中的sLp-PLA2，另一種是斑塊中的Lp-PLA2[9，10]。Lp-PLA2由動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞產生并轉化為sLp-PLA2，轉運到血液中后與含有載脂蛋白B的脂蛋白顆粒相結合。約70%的sLP-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇(LDL)結合產生溶血性卵磷脂和氧化游離脂肪酸，其余部分與高密度脂蛋白(HDL)或極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)結合[11]。在動脈粥樣硬化斑塊中，Lp-PLA2水解和氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)顆粒產生上述代謝產物，通過炎癥鏈式反應促進內皮功能障礙、壞死和凋亡，導致動脈粥樣硬化的進展和斑塊的不穩定[12]。Lp-PLA2能高度特異性地反映斑塊內炎癥的存在，因此檢測Lp-PLA2水平能準確反映斑塊的穩定性，其對易損斑塊的預測性優于傳統的非特異性炎癥因子hs-CRP和IL-6[13]。

基于上述理論和檢驗技術的發展，近些年Lp-PLA2在臨床實踐過程中得到了普遍重視，圍繞其相關的研究也逐漸增多。如Lp-PLA2聯合缺血修飾白蛋白可以預測急性冠脈綜合征患者的心肌缺血嚴重程度[14]。單獨的Lp-PLA2水平也是STEMI發生的預測因子[15，16]。

本研究通過回顧性分析病歷資料和集中隨訪，對677例患者的病歷資料和目前的一般情況進行統計學分析，發現有3.4%的急性冠脈綜合征患者發生了MACE。患者有糖尿病病史是發生MACE的危險因素，同時尿酸高和低血紅蛋白也是導致患者發生MACE的危險因素，這些傳統因素或指標都在一定程度上直接影響著患者全身代謝情況和內環境，因此極容易導致MACE的發生，因既往此方面的研究較多，且機制相對清晰，在此不做過多的贅述。本研究的重要發現在于，參與炎癥反應的Lp-PLA2水平是導致患者發生MACE的獨立危險因素，而Maiolino等將Lp-PLA2與動脈粥樣斑塊的穩定性之間的關系進行了研究，發現急性冠脈綜合征患者的Lp-PLA2明顯升高，提示其是斑塊破裂的危險因素[17]，與本研究的結論基本一致。Dullaart等對231名胸痛患者進行研究發現，Lp-PLA2值的升高與心肌損傷明顯相關[18]。這些研究都表明Lp-PLA2升高提示冠心病患者易發生心血管相關的不良事件，其對預后評估有非常重要的指導性。本研究發現Lp-PLA2值為136.5 ng/ml時，其預測MACE發生的敏感性為52.2%，特異性為89%。提示Lp-PLA2作為預測急性冠脈綜合征患者預后的生物標志，具有很大的潛在價值。臨床醫師可以通過Lp-PLA2值的高低來更加有針對性的制定治療和康復策略，以降低患者再住院和死亡的風險。

本研究顯示，入院時患者Lp-PLA2水平升高是導致急性冠脈綜合征患者發生MACE的獨立危險因素，其對預后的影響不亞于糖尿病、尿酸、貧血等傳統的冠心病危險因素。同時，Lp-PLA2可以作為評估急性冠脈綜合征患者預后的潛在生物標志物。