新型冠狀病毒肺炎相關心肌損傷機制及磷酸肌酸鈉治療的可行性

蔣 敏，熊 堉，邊 原，2△，陳 岷，2，童榮生，2，龍恩武，2，吳行偉，2

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 600054；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，電子科技大學附屬醫院藥學部，個體化藥物治療四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)是新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的致病因子，是不同于2003年嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS)和2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS)的一種新型β冠狀病毒[1]。隨著疫情的蔓延，已在全球范圍內出現了大流行[2]，對全球人民的生命安全構成了嚴重的威脅。通過總結COVID-19患者的臨床特征發現，有一定比例的患者出現了心肌損傷的并發癥[4～8]，對患者的疾病進展和預后極為不利。

有臨床證據表明，積極應用改善心肌能量代謝的藥物對抗心肌損傷，可較大程度改善心臟功能。根據《新型冠狀病毒肺炎相關心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]，磷酸肌酸鈉可作為改善心肌能量代謝的治療藥物之一，為COVID-19患者提供心肌保護。本文綜述COVID-19相關心肌損傷可能的機制和磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)保護心臟機制，探索CP用于COVID-19相關心肌損傷的可行性。

1 COVID-19相關心肌損傷

1.1 COVID-19心肌損傷患者基本特征COVID-19的臨床表現多以呼吸道癥狀為主，但在國家衛健委公布的確診及死亡病例中，也出現了首發癥狀表現為心血管系統損害的COVID-19患者[4]。研究顯示，出現心肌損傷并發癥的患者比例在15%～44%[5]。Wang等[6]研究138例COVID-19患者臨床特征發現，10名患者出現了高敏心肌肌鈣蛋白I(hs-cTNI)水平上升(>28 pg/ml)；肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，表明這些患者出現了心肌損傷，其中有8例需要入住ICU，病情較未發生心肌損傷患者嚴重。Shi等[7]對416例確診的COVID-19住院患者研究發現，其中82例(19.7%)患者顯示心肌肌鈣蛋白I(TnI)水平升高；與未發生心肌損傷的患者相比，發生心肌損傷患者的院內死亡率(51.2%)明顯高于未發生心肌損傷者(4.5%)，并且在發生心肌損傷的患者中，TnI升高程度越高，死亡率越高。類似的結果在Guo等的研究中也被證實[8]，Guo等[8]報道了187例經實驗室確認的COVID-19住院患者，其中有52例(27.8%)心肌肌鈣蛋白T(TnT)水平升高，導致心肌損傷；TnT水平升高者的院內死亡率為59.6%，而TnT水平正常者的住院死亡率為8.9%。由此可知，COVID-19患者在感染SARS-CoV-2的同時，可出現心肌損傷，且一旦合并心肌損傷，患者預后多不良，死亡率較高。

1.2 COVID-19患者心肌損傷可能的機制

1.2.1病毒對心肌的直接影響 腎素-血管緊張素系統廣泛存在于心血管系統中，維持人體內環境的相對穩定和心血管系統正常功能活動。血管緊張素轉換酶2(ACE2)作為腎素-血管緊張素系統的關鍵酶，可將部分血管緊張素II轉化為Ang(1-9)或者Ang(1-7)，維持系統的平衡。其中Ang(1-7)具有可調節機體血壓波動、抗動脈粥樣硬化斑塊形成和保護心臟功能等重要作用[9]。ACE2的表達具有高度的組織特異性，主要表達于肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞，廣泛存在于動靜脈血管和平滑肌中，同時也在心臟、胃腸道和腎臟表達[1，10，11]。冠狀病毒感染累及呼吸道以外系統，如心血管系統的現象早有先例。一項SARS-CoV感染的細胞試驗發現，ACE2是SARS-CoV的功能受體[12]。Oudit等[13]對SARS感染者的尸檢發現，SARS-CoV感染可以出現ACE2表達明顯降低的心肌損傷。Xu[14]的研究證明SARS-CoV-2同SARS-CoV一樣對ACE2受體有高親和力，ACE2受體為病毒進入宿主的主要位點。ACE2受體下調將阻礙Ang(1-7)的血管保護作用，也導致炎癥因子的釋放增加，損害心肌正常生理功能。

1.2.2COVID-19伴隨情況對心臟的影響 SARS-CoV-2感染可能導致氣體交換障礙，最終造成低氧血癥，而低氧狀態不僅會使心肌細胞凋亡損傷，還會誘導炎癥反應，諸如炎癥細胞浸潤和細胞因子的釋放，導致組織進一步缺血缺氧[1]。在感染COVID-19患者的臨床特征研究中，均發現患者有炎性細胞因子升高，且需入住ICU的患者TNFα水平更高。這表明細胞因子風暴與疾病嚴重程度相關[4]。Guo研究了187例患者發現，血漿cTNT水平與血漿高敏C反應蛋白呈顯著線性相關，表明心肌損傷可能與疾病進程中的炎癥發病機制密切相關[8]。此外，當感染SARS-CoV-2時，人體經過應激過程，會產生明顯的恐慌、焦慮情緒。人體處于焦慮、驚恐狀態時，大量的兒茶酚胺從心臟、大腦釋放入血，導致血壓升高、心肌收縮力增加和心率加快，最終引起心臟損傷。多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素都是兒茶酚胺類物質，它們都可以通過α和β腎上腺素能受體對心臟產生多種刺激作用，影響心臟功能[15]。

1.2.3COVID-19合用治療藥物的影響 自COVID-19疫情暴發以來，通過不斷地積累診療經驗，我國先后共發布了七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[16]。方案里推薦的很多藥物本身或者與其他治療藥物合用時，可能會發生藥物相互作用，對患者造成一些心臟的損害。如抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋為CYP3 A抑制劑，可能會減弱與其合用的經CYP3 A代謝的藥物代謝水平，如心血管疾病常用藥物阿托伐他汀、利伐沙班等，導致藥物的血藥濃度增加，進而延長作用時間或增加不良反應發生的風險，對心血管系統造成損害。干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，研究發現[17]，其介導的免疫反應會使1型和2型輔助T細胞發生過度的細胞因子反應，從而影響心臟正常功能。

2 磷酸肌酸鈉治療COVID-19患者心肌損傷的可行性

2.1 CP概述CP是肌酸和磷酸借助N-P鍵結合形成的一種天然高能磷酸化合物，提供人體腦、腎、心肌和骨骼肌中80%的能量來源[18]。CP參與細胞能量代謝時，可直接穿透細胞膜進入細胞質，形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為細胞供能。這被稱為CP穿梭，具體通過如下可逆反應(Lohmann反應)進行：肌酸(Cr)+ATP←→H++CP+ADP[19，20]。CP可作為轉運載體，克服ATP的擴散限制，將能量從線粒體轉運至胞質中；當急需ATP或應激狀態下，CP能即刻生成ATP，故CP成為機體能量代謝中極其重要的活性物質。CP能穿過線粒體膜和能快速大量生成ATP的特性，使其在心肌細胞功能調控中起到重要作用[21]。

2.2 CP的心臟保護機制當機體發生心肌缺血、心力衰竭或心肌細胞損傷等傷害而無法有效利用三羧酸循環產生的能量時，內源性的CP在短時間內也會被大量消耗甚至出現耗竭情況。此時，及時補充外源性CP有助于機體在缺血缺氧狀態下維持能量供需水平恒定，可避免或減輕器官損傷，CP現已有人工合成產物，并開發為心肌保護藥，不僅療效顯著而且毒性極低[22]。Semenovsky等[23]進行了第一批研究CP心臟保護作用的人體試驗，研究發現：向心臟停搏液中添加CP可以更有效地恢復竇性心律，并減少除顫需求；未添加CP的對照組在手術結束時心肌ATP含量降低了25%，而CP治療組將高能化合物的濃度維持在術前水平，使血流動力學水平較快恢復，保護心肌免受缺血損傷。通過既往研究結果，將CP可能的心臟保護機制總結如下。

2.2.1為心肌細胞供能 心肌細胞具有高效和動態的能量需求，因此需要在能量產生和消耗之間實現精確的平衡。當機體能量需求超過供應時，CP可以提供瞬時的ATP再生，生成ATP的速度遠遠快于糖酵解，滿足高工作量的需求[24]。CP是心肌細胞在缺血條件下首先衰竭的物質，且在組織缺氧誘導下心肌細胞會反應性地增加外源CP的攝取量[25]。31P磁共振波譜分析可以無創地研究心臟能量代謝，Chida[26]研究發現，血漿BNP水平與CP/ATP比值間呈負相關，BNP水平代表患者心臟疾病的嚴重程度，CP在心臟疾病發生時，對心肌能量代謝產生作用。Xu[27]研究CP對肌缺血小鼠和正常小鼠心肌ATP的影響及其動力學，結果發現CP輸注可使小鼠缺血心肌組織中ATP和Cr的含量升高且持續時間較長。故CP通過保證心肌細胞能量供應平衡，而產生心臟保護作用。

2.2.2保護心肌細胞膜 當心肌發生缺血缺氧損傷時，細胞內線粒體會產生大量的羥基自由基，使心肌細胞膜發生過氧化損傷，從而破壞肌原纖維結構，同時也使細胞內鈣離子積累和心肌攣縮。CP可通過多種機制維持細胞膜結構的穩定性：首先CP可抑制細胞膜上的磷脂酶A2酶反應，有效地減少有害物質溶血性磷酸甘油的生成，穩定心肌電位[18]。其次，CP分子依據自身結構的獨特性[28]，與膜磷脂直接相互作用，使膜磷脂堆積得更加緊密，膜相變溫度升高，細胞膜的通透性降低，從而起到保護細胞膜的作用[29]。此外，CP通過向鈣泵供能和抑制糖的無氧代謝雙重作用，使細胞內的鈣離子和氫離子減少，維持細胞膜及心肌的穩定性[30]。

2.2.3保護線粒體 在缺血和再灌注期間，自由基通過改變線粒體功能，而造成心肌損傷[31]。線粒體內、外膜交界處存在一種蛋白性孔道--膜通透改變孔道，當細胞受到Ca2+超負荷、氧化應激等刺激時均可開啟該孔道，進而發生線粒體膜電位崩解、呼吸鏈斷裂，能量代謝障礙致細胞死亡；膜通透改變孔道開放還可導致細胞色素c和凋亡誘導因子釋放，激活凋亡核心酶caspase，從而調控細胞凋亡[32]。CP具有維護線粒體結構和功能完整性作用，促進缺血后線粒體有氧代謝的恢復，從而保護心肌細胞[33，34]。

2.2.4改變血流動力學 在CK的催化下，CP通過Lohmann反應去除了強大的血小板激動劑ADP，由此也產生具有拮抗血小板膜上P2Y12受體的拮抗劑(ATP)，故CP具有明顯的雙重抑制血小板聚集作用，同時CP還能降低全血黏度及降低血紅細胞的滲透脆性[35]。因此，外源性CP能夠顯著改善微循環以及側支血流，增加缺血區冠脈血流量，有助于保護心梗缺血心肌免受不可逆損傷[36]。

3 外源性CP臨床應用現狀

外源性CP即磷酸肌酸鈉，目前在心臟疾病的治療中已獲得相關指南的推薦并廣泛用于臨床。2018版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[37]、《心力衰竭合理用藥指南》(第二版)[38]均推薦應用外源性CP作為心力衰竭患者能量代謝藥物治療。臨床心臟手術中，外源性CP被加入到心臟停搏液中保護心肌，其安全性良好，沒有重大的不良反應和藥物相互作用報道。

早在19世紀70年代，研究已證明CP的心臟保護作用，使孤立的心臟耐受缺氧帶來的肌張力降低的影響，具有抗心肌缺血期間發生心律失常的作用[39]。之后，陸續開展了很多體外試驗和動物試驗，對外源性CP的心臟保護機制逐漸深入了解，外源性CP被越來越多的用于臨床心臟疾病的治療中。Landoni等[40]進行的一項Meta分析結果發現，使用外源性CP的治療組較安慰劑組可提高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭患者和有心臟病手術史患者的短期生存率。與對照組相比，使用外源性CP治療可增強心臟手術患者和心衰患者的左心室射血分數(LVEF)；降低心臟手術患者和冠心病患者的CK-MB峰值；減少心臟手術患者的cTNI釋放。同時，也發現在心臟外科手術患者中，給予外源性CP還可以減少嚴重心律失常的發生率，提高使用正性肌力藥物和體外循環后心臟功能的自然恢復水平。

在COVID-19相關心肌損傷的治療中，外源性CP獲得了相關專家的認可。針對新冠肺炎相關的心肌損傷患者的處理，在《新型冠狀病毒肺炎相關心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]中，推薦使用磷酸肌酸鈉1 g/次，在30～45分鐘靜脈滴注，1～2次/天，以改善心肌能量代謝。

綜上所述，心肌損傷與COVID-19患者的致命結局相關，患者更容易在SARS-CoV-2感染后發展為重癥患者，死亡風險更高，嚴重威脅患者的生命和生活質量，需要及時救治。CP是細胞重要的能量供應源和儲備器，可以通過多種作用機制為患者提供心臟保護，從而為其用于COVID-19相關心肌損傷患者的治療提供了理論和實踐基礎。盡管尚不清楚COVID-19患者心臟損傷相關的確切機制，但已提出病毒直接誘導的心肌損傷，炎癥細胞因子介導的心肌損傷和低氧誘導的心肌氧化應激。心肌損傷可能成為COVID-19患者嚴重疾病進展和不良臨床結局的預測指標，需要進一步的研究以闡明COVID-19患者心肌損傷的主要病因，并探索更多針對性治療方案以改善患者的預后。