任務態心率變異性在精神疾病中的應用研究進展

王璐瑤，周 波△，楊程惠，潘舒婭，鐘雪梅，向 淼，黃雨蘭，汪瑾宇

(1.電子科技大學，四川 成都 611731；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院心身醫學中心，四川 成都 610072)

精神疾病廣泛存在自主神經功能異常。心率變異性(HRV)檢查是一種診斷及判斷疾病預后技術，具有無創傷、靈敏度高、可定量測量的優點，是判斷自主神經功能的理想指標[1]。

1 HRV概述

HRV是指相鄰心跳間隙的細微差別，是自主神經功能的定量指標。HRV參數值的變化能夠較好的反映出交感神經和副交感神經的改變情況，其中HRV參數值下降，表明交感神經活性增強；HRV參數值上升，表明副交感神經活性增強[2]。

HRV可在靜息態和任務態下進行采集。靜息態HRV由于其簡便和可操作性強受到廣泛關注，研究者們認為靜息態HRV無法充分評估短期內與心理狀態快速變化相關的心率瞬變，提出了任務態HRV。起初，研究者們多測量姿勢改變下的HRV 改變，如仰臥-站立-仰臥測試[3]、直立傾斜試驗[4]等，該測試可以測量自主神經系統的動態負荷，反映了從靜止時的副交感神經系統優勢向站立時的交感神經系統控制的轉變，以及恢復平躺時從站立時交感系統占優勢轉變為副交感占優勢。后來，有學者將心算任務作為應激，將應激期與恢復期HRV改變值與臨床指標建立關聯[5]。神經影像學研究發現情緒與HRV具有共同的腦區，即前額葉皮層，因此部分研究聚焦于情緒對HRV的影響，比如，從國際情緒圖片系統(international affective picture system，IAPS)中選取情緒圖片作為刺激，測量情緒狀態下的HRV[6]。此外，標準化后的視頻能夠更全面刺激患者情緒，特別是創傷后應激障礙患者，達到再現精神生理創傷的效果[7]。

HRV的測量指標分為線性指標和非線性指標，目前的研究多使用線性指標，但線性HRV具有較高的受試者間變異性，非線性HRV指數比線性HRV指數更能可靠地區分患者和對照組，但其計算方法復雜，生理意義也暫未統一或明確，故還未得到普遍使用[8]。近年來提出的0.1 HzHRV，通過共振引起HRV的高幅度震蕩，能更敏感地反映對刺激的自主反應和隨后的調節過程，應用在生物反饋中，可明顯改善哮喘、嚴重抑郁癥、創傷后應激障礙等。

2 HRV的影響因素

一項納入172項研究，包含296247例受試的Meta分析，顯示男女的HRV有很大差異，無論隨機效應模型還是固定效應模型，女性RR間期的標準差(SDNN)、總閾值(TP)、極低頻(VLF)、低頻(LF)、低頻/高頻(LF/HF)顯著低于男性，高頻(HF)顯著高于男性[9]。隨年齡增加，HRV呈下降趨勢，Jensen-Urstad等[10]發現時域指標中，SDNN與年齡負相關，頻域指標中，TP、VLF、LF、LF/HF均與年齡負相關。不同任務也會影響HRV，例如，有研究通過比較執行警覺任務(PVT)、持續時間辨別任務(DDT)、工作記憶任務(NBT)時的HRV，發現所有參數在NBT時最低，表明HRV對持續注意高度敏感[11]。值得一提的是，呼吸頻率[12]對HRV的影響，比較受試者在以6.5、6、5.5、5、4.5次/分的頻率呼吸時的RR間期(RRI)功率譜密度發現，以5.5次/分的頻率呼吸的功率譜密度最高。除此之外，基因多態性[13]、體位[14]、藥物使用[15]、測量時間[16]、是否吸煙、有無共患疾病[17]、任務時間長短等都對HRV指標造成不同程度的影響。

由此可見，HRV受到大量因素的影響，這可能是目前研究結果存在爭議的原因之一，在未來的研究中，在統一的標準下進行時非常必要的。

3 精神疾病任務HRV的特點

3.1 抑郁癥(MDD)任務HRV特點MDD往往伴隨自主神經系統活動的異常，Choi等對比29例抑郁患者和39例健康對照的心算任務態下的HRV，發現在休息期兩組間沒有差異，但在應激期，MDD組的差值大于50 ms的相鄰RR間期所占百分比(pNN50)顯著低于對照組，LF/HF顯著高于對照組；在恢復期MDD組的pNN50顯著低于對照組[5]。一項包含673例抑郁患者與407例健康對照的Meta分析發現，抑郁患者的HRV顯著低于正常對照，且抑郁嚴重程度與HRV負相關，其中非線性指標尤其明顯。在藥物方面，三環類抗抑郁劑降低HRV，而5-羥色胺再攝取抑制劑、米氮平和奈法唑酮對對HRV沒有明顯影響[18]。國內有學者[2]通過提取抑郁癥患者與健康個體的任務態HRV9個特征參數，成功構建抑郁癥檢測模型，其檢測準確率可達89.66%。同時證明在治療各個階段變化有規律的參數SDNN、連續正常心博間期均方差的平方根(RMSSD)、龐加萊散點圖分析參數(SD1、SD2)可用于評估針灸治療MDD的療效。

上述研究提示，MDD患者HRV大量指標在靜息態均與健康對照存在顯著差異，在任務狀態下尤為明顯，且任務狀態下的多項指標與疾病嚴重程度有關，可進一步作為預測療效的生物指標。

3.2 廣泛性焦慮障礙(GAD)任務HRV特點GAD患者常表現一系列自主神經失衡癥狀，如心悸、出汗、面部潮紅、顫抖等。Chang等[14]比較326例未使用藥物且無共患疾病的GAD患者以及利用傾向匹配得分法(PSM)篩選出326例匹配的健康對照，發現未使用藥物且無共病GAD患者在仰臥狀態時，HF降低、LF降低，LF/HF升高，并且在仰臥-站立-仰臥實驗中，GAD組HF和LF/HF對姿勢變化的反應均減弱。表明GAD與減少迷走神經調節的交感神經平衡改變有關，以及在面對挑戰時不靈活的副交感神經反應。Shinba的研究也支持這一點，研究比較未使用藥物且無共患病的MDD與GAD在執行任務(隨機數生成)期間的HRV，發現MDD組靜息狀態下HF較低，且HF對任務負荷沒有反應，并且在靜息后狀態下出現反彈樣的升高。而GAD組靜息狀態下的HF較高，但對任務負荷的反應與對照組相同，均呈顯著降低趨勢，并在休息后恢復到基線水平。可能是由于MDD患者沒有能力調整精神和身體狀況以適應行為狀態的改變，而GAD患者仍可以通過增加副交感神經活動來調節心理穩定性[19]。以上研究表明，GAD患者不僅存在靜息狀態下的自主神經失衡，而且在任務狀態下，其自主調節功能顯著減弱，但這一動態改變在GAD與MDD間差異尚需進一步研究確定。

3.3 驚恐障礙(PD)任務HRV特點PD的病理生理學與交感副交感系統功能失衡有關[20]。有研究對比29例PD和39例健康對照在心算任務態下的HRV，顯示在應激期PD組的pNN50顯著低于對照組，LF/HF顯著高于對照組；在恢復期PD組的pNN50顯著低于對照組，12周的隨訪后發現，治療有效組的LF/HF顯著低于治療無效組。表明PD患者交感功能增強，副交感神經反應減弱，且無療效的PD患者在面對壓力誘導時，自主神經功能受到限制[5]。過去20多年中有大量關于PD自主神經功能的研究，并且早在1993年Yeragani等[20]就測量了在姿勢改變情況下的HRV改變，PD自主神經功能改變的研究已經較為成熟，近幾年的研究較少。

3.4 軀體癥狀障礙(SSD)任務HRV特點SSD是DSM-V新引入的分類名稱，是對軀體形式障礙這一名稱的修訂及完善。目前國內對這一疾病自主神經功能的研究仍停留在臨床特征的分析上[21，22]。國外為數不多的研究發現，與非SSD比較，SSD患者LF顯著降低。在男性SSD患者中，HF值與抑郁分數顯著相關，而在女性患者中沒有這樣的發現。另外，該研究進一步測定了SSD患者在靜息狀態下、閱讀健康焦慮文本、閱讀軀體不適文本、閱讀抑郁文本、閱讀中性主題文本時HRV，發現靜息狀態下的HRV在SSD與健康對照間并無統計學差異。男性在閱讀中性腳本HF顯著高于健康對照；女性在閱讀軀體不適腳本時，LF、HF顯著高于健康對照，閱讀中性腳本時，LF顯著低于健康對照。由此可見，相比于靜息狀態，任務狀態下的HRV能更好的區分SSD與健康對照[23]。有學者欲研究情緒加工過程中自主神經反應活性，通過測量SSD患者在進行情感面孔點探測任務時的HRV，結果顯示在SSD組情感負荷狀態下減去靜息時SDNN、pNN50分數顯著高于健康對照，這一發現表明SSD對情緒刺激的自主反應可能與迷走神經控制的退出或副交感神經功能對情緒負荷的不靈活適應有關[24]。

3.5 注意缺乏多動障礙(ADHD)任務HRV特點ADHD以注意力渙散、多動、和沖動為典型癥狀，自主神經系統在注意力與自我調節中發揮重要作用。一項針對ADHD與任務態HRV的Meta分析證實，ADHD兒童及成人任務態HRV低于健康對照[25]。研究發現注意缺乏ADHD患兒無論在靜息還是維持注意情況下，LF/HF均較健康對照增高，且維持注意時高LF/HF與較差的表現相關，較低的RMSSD和HF與較高的焦慮、對立行為和社會問題有關[26]。上述研究提示，任務態HRV各項指標能很好的表征ADHD癥狀。

3.6 創傷后應激障礙(PTSD)任務HRV特點PTSD的一個顯著特征是心理生理癥狀，這些癥狀包括慢性過度覺醒(如過度警覺、過度驚嚇)的表現，以及對創傷提醒的過度反應，表明PTSD患者的生理應激系統功能失調。PTSD患者多采用重現創傷或刺激情感狀態的再次發生來作為任務刺激，有研究對比PTSD患者、有創傷經歷的健康對照以及無創傷經歷的健康對照在正性、負性、中性情緒圖片誘發不同情感狀態下HRV變化，PTSD組均顯示HRV降低，表明副交感神經活動減少和反應調節缺乏彈性。進一步研究發現，經歷創傷受試的創傷后診斷量表(PDS)總分與HRV降低有關，其中PDS入侵分量表與LF負相關，回避分量表與RMSSD、HF、LF負相關[7]。以往有研究認為創傷相關場景會導致HRV下降幅度下降更大，相反，該研究發現，不同情感狀態下的HRV變化無顯著差異。同時，另一位學者[16]比較20例PTSD與20例匹配對照在創傷記憶與心算任務狀態下的HRV，盡管任務狀態下HF-HRV降低更為明顯，但HRV的改變在回憶創傷記憶和心算任務狀態下改變沒有差異，可能是由于PTSD患者的自主神經功能處于僵化的狀態。這一系列的研究表明HRV指標能很好地用于診斷及嚴重程度的評估，有望成為PTSD的生物標記物。

4 總結和展望

HRV已廣泛應用于精神疾病，相比于靜息態HRV測量，任務態HRV作為精神疾病的內表型及生物標記物有更廣闊的前景。未來的研究可從以下方面著手：①以上的研究都是橫斷面研究，因此無法確定疾病與自主神經功能之間的因果關系，盡管實施具有一定難度，未來需要前瞻性研究來確定究竟是精神疾病導致自主神經功能紊亂，還是自主神經功能的改變的精神疾病的危險因素。②目前的研究HRV分析方法多集中于線性分析方法，且測量指標較少，關注非線性分析方法、較少提及的時域、頻域指標或者引入新的指標是很有必要的。③建立公認的任務范式有助于減少HRV偏倚。④盡管Beauchaine等[27]提出HRV指數可作為精神病理學的“跨診斷”生物標志物，但很少有研究比較不同疾病間HRV的差異，這可能是未來的研究方向。⑤可隨訪治療人群的HRV改變，為HRV作為預測療效的生物標記物提供證據。