左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合戈舍瑞林治療子宮內膜不典型增生的臨床效果觀察

姜 麗，吳少君，袁冬蘭，徐 云

(江蘇省泰州市人民醫院婦產科，江蘇 泰州 225300)

子宮內膜不典型增生(AEH)是子宮內膜癌(EC)癌前病變，多發于青春期或絕經期女性，若無法獲得及時有效治療，AEH常易發展成為EC，影響患者預后[1]。資料顯示，AEH的發生與卵巢功能失常引發的孕激素水平降低，雌激素過度分泌關系密切[2]。子宮切除是臨床治療AEH的重要方法，該方法盡管療效確切，但無法應用于有生育需求的患者[3]。戈舍瑞林可經抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制分泌雌激素，改善AEH患者癥狀，已廣泛應用于臨床，但單藥應用效果不佳，且停藥后常易復發[4]。研究證明，孕激素可拮抗雌激素效應，有助于AEH患者康復[5]。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)可抑制子宮內膜的過度生長，促進AEH患者轉歸。我院于2015年1月至2019年12月將LNG-IUS聯合戈舍瑞林應用于AEH的臨床治療，以評價其療效，并探究對血清炎性因子、妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年1月至2019年12月我院收治的AEH患者140例，納入標準：子宮不規則出血就診，經清宮術病理確診為AEH；子宮肌層無浸潤；保留生育能力需求；知情同意。排除標準：3個月內應用激素治療者；子宮其他疾病者；對本研藥物過敏者；未婚、男性因素不孕者；合并中度或重度肝腎功能不全、未控制的重癥感染、精神障礙、惡性腫瘤、免疫系統疾病等；妊娠及哺乳期；依從性差患者。年齡24～38歲[(32.36±3.48)歲]；嚴重程度：輕度34例(24.29%)，中度82例(58.57%)，重度24例(17.14%)；陰道流血時間1.9～6.5月[(4.86±0.51)月]；月經周期縮短39例(27.86%)，月經量多、周期延長70例(50.00%)，月經紊亂31例(22.14%)。按照隨機數字表法分為試驗組與對照組各70例，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經本院倫理學委員會批準。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法對照組給予戈舍瑞林治療。月經周期第2 d給予戈舍瑞林(生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100126)臍下皮下注射，3.6 mg/次，4周為一個周期，共3個周期。試驗組給予LNG-IUS+戈舍瑞林治療。LNG-IUS(生產廠家：拜耳公司，國藥準字J20090144)：于月經期第3～5 d后宮腔內放置，放置完成后以彩色超聲檢查其位置正確。戈舍瑞林同對照組。共12周。

1.3 觀察指標觀察兩組治療前后月經量、子宮內膜厚度。血清促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)及雌二醇(E2)等雌激素水平；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)等炎性因子水平；血清人附睪蛋白4(HE4)、血管內皮生長因子(VEGF)等腫瘤相關因子水平。觀察妊娠結局及不良反應。月經量按照PBAC法[6]評價，得分越高提示月經量越多；子宮內膜厚度以陰道超聲檢測；電化學發光法檢測雌激素；放免法檢測LH、FSH；ELISA法檢測炎性因子；雙抗體夾心法檢測腫瘤相關因子。檢測嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組內比較行配對t檢驗、組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者PBAC得分、子宮內膜厚度比較治療前，兩組PBAC得分、子宮內膜厚度差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PBAC得分、子宮內膜厚度均較治療前減小，且試驗組小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PBAC得分、子宮內膜厚度比較

2.2 兩組患者雌激素水平比較治療前，兩組血清LH、FSH、E2水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清LH、FSH、E2水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者雌激素水平比較

2.3 兩組患者炎性因子比較治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者炎性因子比較

2.4 兩組患者腫瘤相關因子比較治療前兩組血清HE4、VEGF水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清HE4、VEGF水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組肺功能指標比較

2.5 兩組妊娠結局及不良反應比較試驗組不良妊娠結局發生率低于對照組(χ2=4.7951，P<0.05)。見表6。兩組治療期間均無嚴重不良反應發生。

表6 兩組妊娠結局比較 [n(%)]

3 討論

AEH為雌激素過度分泌，長期影響子宮內膜，致使腺體細胞發生異型性改變或增生過度，且機體孕激素水平降低，調控子宮內膜細胞增殖周期能力降低，子宮內膜腺體異常改變，故臨床多給予孕激素，以調節雌激素負載效應，達到治療的目的[7]。

本研究治療后，試驗組PBAC得分、子宮內膜厚度、炎性因子及雌激素水平、不良妊娠發生率均小于對照組，說明與戈舍瑞林單藥治療AEH相比較，LNG-IUS、戈舍瑞林聯合治療AEH可有效調節卵巢分泌功能，降低雌激素水平，糾正子宮內膜腺體過度增生，抑制子宮內膜異常改變，其原因主要為：戈舍瑞林為LH釋放激素類似物，可抑制分泌促性腺激素，糾正機體性激素水平失衡，抑制AEH[8]。戈舍瑞林可經降低子宮內膜中VEGF水平，影響子宮內膜血管、淋巴管生成，抑制子宮內膜過度增生[9]。LNG-IUS可將左炔諾孕酮直接釋放于宮腔內，穩定作用于子宮內膜，發揮長期治療作用[10]。左炔諾孕酮為高效孕激素，可經作用于垂體抑制促性腺激素分泌，調節卵巢功能，抑制雌激素過度分泌及炎性因子生成，進而促進子宮內膜萎縮、脫落[11]。左炔諾孕酮可抑制子宮內膜新生血管生成，減少子宮內膜及腺體血供，促進AEH細胞及腺體細胞凋亡，阻斷AEH進程[12]。左炔諾孕酮可經抑制雌激素受體生成，降低雌激素對子宮內膜的刺激作用，抑制子宮內膜增殖[13]。LNG-IUS在宮內放置時間長，聯合戈舍瑞林，可有效彌補其應用周期長的不足[14]。

因AEH為EC癌前病變，觀察患者腫瘤相關因子變化更有助于評價療效[15]。HE4為分泌性糖蛋白，可激活子宮內膜細胞分化誘導因子，誘導子宮內膜細胞骨架形成，提高子宮內膜細胞對內皮的黏附能力，促進其子宮內膜細胞過度增殖，并最終導致AEH并推動其進展為EC[16]。血清HE4水平與AEH嚴重程度、宮頸間質受累程度關系密切[17]。作為血管內皮生長因子，VEGF可提高血管通透性，誘導內皮細胞遷移及增殖，促進血管生成[18]。VEGF高表達于子宮內膜可促進子宮內膜血管形成，誘導子宮內膜細胞增生，在AEH及EC發生、進展中發揮重要作用[19]。本研究結果顯示，試驗組血清HE4、VEGF水平均低于對照組，說明LNG-IUS、戈舍瑞林聯合可抑制分泌HE4、VEGF，解除誘發AEH并促進其進展的微觀因素，抑制子宮內膜血管生成及子宮內膜細胞過度增殖，達到治療AEH的目的。此外，本研究治療期間兩組均無嚴重不良反應發生，說明LNG-IUS、戈舍瑞林均具有較高的安全性，不會顯著增加患者治療期間的不適，有助于提高其治療依從性。

綜上，LNG-IUS聯合戈舍瑞林治療AEH可有效調節雌激素過度分泌，降低血清炎性因子及腫瘤相關因子水平，改善妊娠結局，且不增加不良反應發生率，安全可靠。