橋本甲狀腺炎患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體表達水平及診斷意義

劉麗華，吳斯淳，李曉靜

(1.四川省榮縣人民醫院檢驗科，四川 榮縣 643100；2.陜西省延安市人民醫院輸血科，陜西 延安 716000)

橋本甲狀腺炎(hashimoto’s thyroiditis，HT)是由自身免疫介導的甲狀腺慢性特異性炎癥，好發于30～50歲女性，患者早期常缺乏特異性癥狀，隨病程進展可出現甲狀腺腫大、咽部不適及全身乏力等臨床表現，并導致甲狀腺功能減退，對患者身心健康造成不利影響[1]。文獻報道近年來我國HT發病率呈明顯上升趨勢，其病因與碘攝入，吸煙或病毒感染等因素引起的自身免疫和甲狀腺組織破壞緊密相關，其中超過80%的患者可發現血清甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody，TpoAb)及甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TgAb)水平明顯高于健康人群，對HT診斷具有重要參考價值[2～4]。IgG4相關疾病是近年來提出的新概念，其主要特征為血清IgG4升高且淋巴細胞浸潤以IgG+漿細胞為主，HT作為自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)存在明顯IgG+淋巴細胞浸潤，根據IgG4表達情況進行分型可為合理治療提供指導[5，6]。本研究分析TpoAb和TgAb對HT診斷和分型的臨床價值，為促進HT診治水平不斷進步提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年6月至2020年6月兩家醫院4432例體檢人群，納入標準：①年齡18～80歲；②均知曉本研究內容并簽署同意書；③均完成血清IgG4、TpoAb以及TgAb等檢查。排除標準：①合并甲狀腺相關疾病、手術或外傷等病史；②合并全身其它類型AITD；③此前1個月內曾服用影響甲狀腺功能的藥物；④伴嚴重感染、腫瘤或結合等基礎病變；⑤伴肝、腎等器官功能不全；⑥妊娠期或哺乳期女性。其中男1835例，女2597例，年齡18～79歲[(41.59±10.28)歲]。

1.2 方法詳細采集所有樣本年齡、性別和既往病史等一般資料，同時完善相關檢查并明確診斷，其中血清IgG4檢測采用免疫比濁法，所用儀器為德國西門子公司BNII system全自動蛋白分析儀及配套試劑；血清TPOAb和TgAb檢測采用美國雅培公司ARCHITECT i4000 SR全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑，所有操作均嚴格按照說明書要求完成，血清IgG4、TPOAb和TgAb水平參考值范圍分別為0～1.35 g/L、0～5.61 IU/ml和0～4.11 IU/ml。根據《中國甲狀腺疾病診治指南》[7]將樣本進行診斷分析，符合HT診斷標準的89例納入HT組，從非HT患者中隨機抽取100例為對照組，比較兩組各項檢測結果差異，分析血清TPOAb和TgAb對HT診斷價值。采用細針穿刺采集HT患者甲狀腺組織并進行病理檢查，觀察IgG+漿細胞浸潤情況并計算IgG4+漿細胞占比，根據IgG4相關疾病診斷標準[8]將HT患者分為IgG4-HT和非IgG4-HT兩組，比較兩組各項檢測結果差異，分析血清TPOAb和TgAb與IgG4相關性及其對HT分型診斷價值。

1.3 統計學方法應用SPSS 22.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC)曲線并計算曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HT組和對照組臨床資料比較HT組和對照組性別、年齡和個人史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 HT組和對照組臨床資料比較

2.2 HT組和對照組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 HT組和對照組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較

2.3 IgG4-HT組和非IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平高于非IgG4-HT組(P<0.05)。見表3。

表3 IgG4-HT組和非IgG4-HT組血清IgG4、TPOAb和TgAb水平比較

2.4 HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4的相關性分析HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4均呈正相關(r=0.310、0.364，P<0.05)。見圖1。

圖1 HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4的相關性分析

2.5 血清TPOAb和TgAb對HT診斷的臨床價值分析血清TPOAb、TgAb及兩者聯合檢測診斷HT的AUC分別為0.871、0.839和0.930，靈敏度分別為76.40%、66.29%和85.39%，特異度分別為89.00%、90.00%和90.00%。見表4，圖2a。

表4 血清TPOAb和TgAb對HT診斷的臨床價值分析

2.6 血清TPOAb和TgAb對HT分型的臨床價值分析血清IgG4、TPOAb、TgAb及聯合檢測對HT進行分型的AUC分別為0.916、0.702、0.777和0.845，靈敏度分別為75.68%、56.76%、64.86%和81.08%，特異度分別為98.08%、80.77%、78.85%和96.15%。見表5，圖2b。

表5 血清TPOAb和TgAb對HT分型的臨床價值分析

圖2 血清TPOAb和TgAb對HT診斷和分型的ROC曲線 a：診斷；b：分型

3 討論

日本醫學家在1912年首次發現并描述HT相關癥狀，但其發病機制目前仍未完全闡明，可能與遺傳易感性和先天性免疫監視缺陷緊密相關[9]。1955年Dailey等研究表明HT與甲狀腺乳頭狀癌(PTC)具有共存現象并認為HT最終可能進展為甲狀腺癌，現已獲得大量研究證實，可見早期明確診斷和病情嚴重程度并及時治療對改善預后極為重要[10，11]。

HT是AITD常見類型，其主要病理改變為甲狀腺組織受淋巴細胞浸潤并大量破壞，累及甲狀腺濾泡則可造成甲狀腺激素FT3和FT4釋放減少并導致促甲狀腺激素(TSH)代償性分泌增多，患者甲狀腺功能不同程度減退并對機體代謝造成不利影響。以TPOAb和TgAb為代表的自身抗體也是造成甲狀腺濾泡破壞的重要原因，其中前者主要由微粒體合成，后者則為甲狀腺球蛋白入血后形成，TPOAb和TgAb可激活補體并增強T淋巴細胞毒性，從而導致甲狀腺功能損害加重，可作為評估HT診斷和病情評估的特異性參考指標。本研究對4432例體檢人群進行分析顯示其中HT患者89例，占比2.01%，發病率與既往文獻報道結果大致相近。同時本研究結果表明HT患者血清TPOAb和TgAb水平明顯升高，但平均水平與朱旭東等[12]研究結果存在一定差異，可能與不同樣本病情嚴重程度存在差異有關。本研究作ROC曲線分析TPOAb和TgAb對HT診斷價值顯示AUC分別為0.871和0.839，靈敏度分別為76.40%和66.29%，特異度分別為89.00%和90.00%，可見兩者均具有良好參考價值。常永峰等[13]研究認為TPOAb與TgAb聯合診斷HT的準確率超過90%，其單項檢測時TPOAb具有一定優勢。本研究中TPOAb靈敏度優于TgAb，而特異度略有不足，提示采用聯合診斷可獲得互補效果，分析結果顯示AUC達0.930，靈敏度和特異度分別為85.39%和90.00%，較TPOAb和TgAb單獨檢測均具有明顯提升。

隨著對自身免疫性疾病認識不斷加深，IgG4+漿細胞浸潤并伴組織纖維化的患者在病變特征和治療方案等方面均存在一定特異性，目前認為IgG4-HT病程進展更快，且替代治療所需甲狀腺激素劑量更大，因此早期準確分型對合理治療具有重要意義。病理穿刺活檢是現階段HT診斷和分型金標準，但操作具有創傷性，無法在治療過程中反復開展，孫穎等[14]報道檢測血清IgG4對HT病理分型具有一定參考價值，同時與TPOAb和TgAb存在明顯相關性。本研究結果顯示HT患者血清IgG4水平明顯升高，IgG4-HT組明顯高于非IgG4-HT組，血清IgG4對HT進行分型的AUC為0.916，靈敏度為75.68%、特異度為98.08%，表現出較高特異性而靈敏度稍低，對部分IgG4-HT患者仍不能及時發現。同時Pearson積差分析顯示HT患者血清TPOAb和TgAb水平與IgG4均具有明顯正相關性，其原因可能為IgG4表達水平較高的患者病程進展更快，故而甲狀腺功能損害更為嚴重，提示血清TPOAb和TgAb也可為HT分型提供參考信息，這對提升診斷準確率和減少病理穿刺具有重要意義。本研究作ROC曲線分析顯示TPOAb和TgAb對HT進行分型的AUC分別為0.702和0.777，靈敏度分別為56.76%和64.86%，特異度分別為80.77%和78.85%，準確性較IgG4存在明顯差異，但與血清IgG4聯合檢測時AUC達0.962，靈敏度和特異度分別為81.08%和96.12%，對HT分析的臨床價值尤其是靈敏度獲得進一步提升，有利于HT準確分型以及合理治療。