肌酐比值、β-痕跡蛋白、脂聯(lián)素與妊娠期高血壓病情程度及與妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性分析

吳 畏，周 燕，戴素蓉，潘 瓊

(南京市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210006)

妊娠期高血壓(hypertension during pregnancy，HDP)是產(chǎn)科常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可致妊娠結(jié)局不良。目前HDP病因病機尚未完全清楚，臨床早期發(fā)現(xiàn)，對癥治療是控制病情進(jìn)展，改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。脂聯(lián)素(APN)是近年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪組織所分泌蛋白質(zhì)激素，其血清水平異常與肥胖、脂代謝異常、高血壓等關(guān)系密切[1]；正常情況人體內(nèi)生肌酐清除率相對穩(wěn)定，測尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)能避免時間、尿量、尿液濃度等影響，客觀反映尿蛋白含量，且操作簡便、快速[2]；β-痕跡蛋白(BTP)是一種反映腎小球濾過狀態(tài)的新型內(nèi)源性標(biāo)志物，可應(yīng)用于早期評估腎功能損害情況，有研究顯示，即使在腎功能輕度損害中，BTP也具有較高敏感性[3]。已有研究證實，高血壓是一種與腎排泄功能密切相關(guān)的疾病[4]。目前上述三種血清因子在HDP發(fā)病中是否存在關(guān)聯(lián)性未見報告，本研究對此探究，旨在為臨床完善預(yù)警機制提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年7月我院收治的95例HDP患者(研究組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：明確妊娠史；符合HDP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；單胎妊娠；妊娠前體健，知情研究簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腦、腎等器質(zhì)性疾??；多胎妊娠；合并心、腦、腎等器質(zhì)性疾?。淮嬖谀[瘤疾病者；胎兒畸形者；存在溝通交流障礙者。95例HDP患者其中孕20周前出現(xiàn)高血壓21例，孕20周及以后新發(fā)高血壓74例。另選取同期正常妊娠女性95例為對照組。兩組年齡、孕次、孕周、體質(zhì)量指數(shù)、飲食偏好等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法血清BTP、APN檢測：均空腹8 h后以非抗凝真空管取晨肘靜脈血3 ml，室溫凝固，離心10 min(3500 r/min)，取血清至液氮保存待測。測時取血清4 ℃解凍，恢復(fù)至室溫，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測BTP、APN水平。ACR值測定：隨機留取患者3 ml中段尿，南京貝登醫(yī)療股份有限公司全自動生化分析儀(BS-220型)，免疫透射比濁法、磷鉬銨定時速率法測尿微量白蛋白、肌酐含量，計算ACR。

1.3 觀察指標(biāo)分析ACR、BTP、APN與HDP關(guān)聯(lián)性。比較不同病情程度HDP患者ACR、BTP、APN水平。病情程度判定：妊娠期高血壓：孕期首次血壓≥140/90 mmHg、尿蛋白(-)；子癇前期輕度：孕20周后血壓≥140/90 mmHg、24 h尿蛋白定量≥0.3 g或尿蛋白(+)；子癇前期重度：血壓≥160/110 mmHg、24 h尿蛋白定量≥2.0 g或尿蛋白(++)。觀察兩組新生兒窒息、胎盤早剝、低蛋白血癥、羊水過少、胎兒生長受限等不良妊娠結(jié)局。比較研究組不同妊娠結(jié)局患者ACR、BTP、APN水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；相關(guān)性采用Pearson分析；Logistic回歸分析ACR、BTP、APN與HDP關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ACR、BTP、APN比較研究組ACR、BTP高于對照組，APN低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ACR、BTP、APN比較

2.2 ACR、BTP、APN與HDP關(guān)聯(lián)性以發(fā)生HDP作因變量，將ACR、BTP、APN作自變量，納入Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，ACR、BTP、APN與HDP發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)性(P<0.05)。見表3。

表3 ACR、BTP、APN與HDP關(guān)聯(lián)性

2.3 不同病情程度HDP患者相關(guān)指標(biāo)比較不同病情程度HDP患者ACR、BTP、APN比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且輕度子癇前期者ACR、BTP高于妊娠期高血壓者，APN低于妊娠期高血壓者(P<0.05)；重度子癇前期者ACR、BTP高于輕度子癇前期者，APN低于輕度子癇前期者(P<0.05)。見表4。

表4 不同病情程度HDP患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 ACR、BTP、APN與HDP病情程度相關(guān)性ACR、BTP與HDP病情程度呈正相關(guān)性，APN與HDP病情程度呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，見表5。

表5 ACR、BTP、APN與HDP病情程度相關(guān)性

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較研究組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于對照組(χ2=4.769，P<0.05)，見表6。

表6 兩組妊娠結(jié)局比較 [n(%)]

2.6 研究組不同妊娠結(jié)局患者相關(guān)指標(biāo)比較不良妊娠結(jié)局者ACR、BTP高于正常妊娠者，APN低于正常妊娠者(P<0.05)。見表7。

表7 研究組不同妊娠結(jié)局患者相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

HDP是妊娠期女性特有而又常見的多系統(tǒng)全身性疾病，我國患病率約9.4%～10.4%，是致妊娠結(jié)局不良的獨立危險因素[6]。目前臨床尚無有效的特異性標(biāo)記物或檢測指標(biāo)早期診斷HDP并評估嚴(yán)重程度。

HDP最典型臨床特征為孕20周后發(fā)生高血壓和(或)蛋白尿。24 h尿蛋白是臨床診斷公認(rèn)尿蛋白定量“金標(biāo)準(zhǔn)”，但部分患者無緩慢漸進(jìn)過程，短期內(nèi)即發(fā)展為重度子癇前期[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，人體每日內(nèi)生肌酐排泄率相對恒定，檢測ACR能消除尿液濃度、時間等影響[8]。本研究檢測發(fā)現(xiàn)，正常妊娠女性平均ACR值0.19 g/mol，而HDP患者ACR值普遍高于參考值(P<0.05)，與葉夏斌等[9]報道一致。但部分學(xué)者持相反觀點，認(rèn)為晨尿白蛋白/肌酐值與24 h尿蛋白定量更相關(guān)[10]。本研究檢測發(fā)現(xiàn)，ACR值<3.4 g/mol可基本排除與HDP發(fā)病關(guān)聯(lián)性。尿微量白蛋白是攜帶有負(fù)電荷的一種大分子蛋白，正常情況其難以透過腎小球濾過膜，HDP早期，腎組織已受累，腎小球毛細(xì)血管通透性升高，尿微量白蛋白可透過濾過膜被檢測到，其水平隨血壓升高而成比例增加，提示ACR可為臨床完善HDP早期預(yù)警機制提供參考依據(jù)。但目前有關(guān)ACR最佳截斷閾值與Ji等[11]報道存在差異，可能受人口特征及檢測方法等影響，尚無統(tǒng)一定論，需后期大規(guī)模、多中心研究論證。

BTP是小分子量單鏈糖蛋白屬，占據(jù)腦脊液蛋白含量的3%，以往主要應(yīng)用于腦脊液漏的標(biāo)志物。近年發(fā)現(xiàn)BTP還表達(dá)于心血管系統(tǒng)、腎臟等各組織細(xì)胞[12，13]。推測高血壓患者可能存在腎臟以外的器官組織損害。血清BTP應(yīng)用于HDP評價是當(dāng)前較新穎手段。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組血清BTP水平顯著高于對照組，Logistic回歸分析，血清BTP與HDP發(fā)病關(guān)系密切(P<0.05)，可能與HDP患者存在腎臟、胎盤等多組織受累有關(guān)。BTP可催化前列腺素H2轉(zhuǎn)化為前列腺素D2，廣泛性參與血管舒張、炎癥反應(yīng)等各種病理生理過程[14]。本研究相關(guān)性分析顯示，血清BTP與HDP病情程度呈正相關(guān)(P<0.05)，表明血清BTP表達(dá)與HDP病情關(guān)系密切，可作為病情診斷的重要因子。分析BTP高表達(dá)機制可能是，BTP是腎功能內(nèi)源性標(biāo)志物，其與各種親脂性化合物具有高度親和性，能特異性結(jié)合膽紅素、甲狀腺激素等，為上述物質(zhì)細(xì)胞外轉(zhuǎn)運提供媒介，會反饋調(diào)節(jié)BTP持續(xù)生成[15]。

有學(xué)者提出，HDP發(fā)病中心環(huán)節(jié)是廣泛性血管內(nèi)皮損害[16]。APN對血管功能、炎性細(xì)胞均具直接調(diào)控作用[17]。HDP患者機體存在某種因素誘導(dǎo)巨噬/單核細(xì)胞表達(dá)，造成大量炎癥因子釋放，損害血管內(nèi)皮?；A(chǔ)研究顯示，APN可抑制成熟巨噬細(xì)胞活性控制炎癥早期反應(yīng)，同時能逆轉(zhuǎn)腫瘤壞死因子等對內(nèi)皮功能損害作用[18]。本研究顯示，HDP患者普遍存在血清APN低表達(dá)狀態(tài)，與學(xué)者王晉萍等[19]報道一致。推測：HDP患者APN過度消耗，同時再生障礙導(dǎo)致炎癥瀑布效應(yīng)，加劇血管內(nèi)皮損害可能是其發(fā)病發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)敲除APN基因大鼠血管平滑肌增生，外源性補充APN可緩解增生現(xiàn)象，且APN可聚集在血管壁受損處抑制單核細(xì)胞增殖及吞噬細(xì)胞活化，證明APN對血管內(nèi)皮具有保護(hù)功能[20]。本研究血清APN水平與HDP病情呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。分析可能是因血清APN表達(dá)降低，血管內(nèi)皮炎癥損害加重導(dǎo)致胎盤血氧供給障礙引起。

本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組不良妊娠結(jié)局者ACR、BTP高于正常妊娠者，APN低于正常妊娠者(P<0.05)，提示不良妊娠結(jié)局者普遍存在ACR、BTP、APN水平異常的共性。結(jié)合相關(guān)基礎(chǔ)研究[21，22]分析，孕婦妊娠期間受營養(yǎng)、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常及遺傳等多種因素影響，出現(xiàn)血壓升高癥狀，若未及時有效控制可誘發(fā)腎高壓致腎通透性改變，表現(xiàn)ACR升高，而機體營養(yǎng)物質(zhì)流失可反饋調(diào)節(jié)BTP生成以與活性物質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)運，滿足局部組織正常需求，同時APN作為血管壁保護(hù)物質(zhì)，若HDP誘發(fā)因素未得到消除，不良刺激持續(xù)存在隨營養(yǎng)物質(zhì)流失、血管損傷可致APN消耗性降低。

綜上可知，ACR、BTP、APN水平與HDP病情具有相關(guān)性，根據(jù)其水平變化可間接評估HDP病情程度，并為臨床診治、妊娠結(jié)局評估提供參考。