阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素研究

于凱田，柏 芳，陳 霞，周 曉

(1.山東省新泰市第二人民醫院：a藥劑科； b婦科，山東 新泰 271219；2.山東新礦集團協莊煤礦醫院眼科，山東 新泰 271200；3.山東醫學高等專科學院，山東 濟南 271000)

流行病學調查顯示，我國惡性腫瘤發病率不斷上升，具有較高的死亡率，嚴重影響患者的生活質量及生命健康[1，2]。隨著抗血管生成藥物的不斷發展，作用于血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor，VEGFR)信號通路的抗腫瘤藥物受到臨床醫師的廣泛關注[3]。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，在肺癌、直腸癌、肝癌等惡性腫瘤治療方面療效顯著。但是，應用阿帕替尼治療惡性腫瘤，會出現高血壓、手足綜合征、出血、皮膚過敏等不良反應，尤其是高血壓發病率高達36.17%[4，5]。本文分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的相關因素，旨在為改善患者預后提供一定參考依據。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年5月至2019年5月山東省新泰市第二人民醫院經口服阿帕替尼(生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20140103)治療的老年惡性腫瘤患者115例，其中男59例，女56例，年齡65～84歲[(73.26±3.15)歲]，腫瘤類型：非小細胞肺癌23例、合并腎癌20例、其他72例(胃癌15例、結直腸癌15例、食管癌16例、乳腺癌12例、膽管癌8例、肺癌6例)。納入標準：①均經病理學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤；②年齡≥65歲且≤85歲；③既往無原發性高血壓病史；④患者知情，并簽署知情同意書。排除標準：①臨床資料不完整；②精神疾病者。依據《藥源性高血壓》[5]標準：①安靜狀態下，收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg，且測得3次雙側血壓對比核實一致。②伴有頭痛、頭暈、心悸、失眠、水腫等臨床表現；③血壓升高及臨床癥狀與阿帕替尼有一定時間關系；④從阿帕替尼藥理作用推測有致高血壓的可能；⑤有阿帕替尼或與其他藥物合用致高血壓的報道。根據是否繼發高血壓，分為觀察組55例(繼發高血壓組)和對照組60例(無繼發高血壓組)，兩組患者性別、病理類型等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法收集患者性別、吸煙史、手術史、化療史、放療史、BMI、腫瘤類型、病理類型，體能狀態(ECOG)評分、藥物劑量。比較兩組阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素。

1.3 統計學方法數據采用SPSS 22.0處理。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組性別、手術史、化療史、放療史、ECOG評分和病理類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)；吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較 [n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素多因素Logistic回歸分析顯示，吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量為阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素

3 討論

阻斷心血管的生成或抑制腫瘤生長、浸潤、轉移是抗惡性腫瘤的理想方案[6]。目前，抗血管生成藥物已廣泛應用于惡性腫瘤的治療中。阿帕替尼作為一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性結合受體細胞內VEGFR-2結合位點，阻斷下游神經節細胞信號傳導，通過抑制血管內皮生長因子，刺激內皮細胞轉移、增殖，降低毛細血管密度，從而發揮抗腫瘤作用[7～9]。但是，由于阿帕替尼在抑制腫瘤生長和轉移過程中，也影響了正常血管的生成，出現高血壓、蛋白尿、手足綜合征等并發癥，其中以高血壓最常見，嚴重影響患者預后[10～12]。分析阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的相關因素具有重要意義。

本文研究表明，吸煙史、BMI、腫瘤類型、藥物劑量為阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素。吸煙可刺激機體釋放多巴胺等神經遞質，使心肌收縮力增加，同時尼古丁可損害血管內皮，加重動脈硬化，增加心肌耗氧。研究顯示，阿帕替尼造成血管收縮，血管內皮損傷、凋亡，使血管密度降低，外周血管阻力增加。同時阿帕替尼抑制VECF通路，血管內皮細胞增殖、分化，從而引起血壓升高[13，14]。研究發現，以BMI值按<24、24～27.9與≥28標準劃分，某市居民BMI與高血壓發病率依次為22.3%、74.6%、94.3%，提示高血壓發病率隨著BMI值增加呈上升趨勢[15]。腎癌是阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓的危險因素，阿帕替尼能與腎小球內受體相結合，影響腎臟血管收縮，血容量增加，造成腎臟毛細血管無法正常生長、增殖，出現腎小球硬化，引起高血壓[16，17]。在阿帕替尼抗惡性腫瘤的臨床試驗中，安慰劑組，阿帕替尼850 mg qd組，阿帕替尼425 mg bid組的高血壓發生率依次為4.17%、36.28%、39.13%，顯示阿帕替尼用藥劑量是引起高血壓的危險因素[18，19]，阿帕替尼與VEGFR-2結合，影響信號傳導通路，造成原癌基因的激活和抑癌基因失活而過度表達，從而引起繼發性高血壓。

綜上所述，阿帕替尼治療老年惡性腫瘤致繼發性高血壓危險因素較多，尤其是吸煙、肥胖、腎癌及高阿帕替尼用藥的患者，應制定針對性防治措施，以降低繼發性高血壓的發生風險。本研究局限性在于納入樣本較少，未對患者進行長期隨訪，今后需擴大樣本量，進行深入研究。