膀胱尿路上皮癌透明細胞變異亞型的臨床病理特點分析研究

潘云青

膀胱腫瘤是泌尿系統的常見腫瘤，其發病率在泌尿系統腫瘤的排名僅次于前列腺癌[1]。其中尿路上皮癌(TCC)是較為常見的膀胱腫瘤類型之一，浸潤性TCC組織學形體變化多樣，除了普通型外，還有很多其他的變異亞型[2]。隨著浸潤性TCC組織學相關研究的不斷深入，2004年，世界衛生組織(WHO)提出中的TCC包括13種分化及變異亞型，常見的包括巢狀變異型、漿細胞樣、微乳頭型、淋巴上皮瘤樣以及肉瘤樣等[3]。大多數的TCC能通過HE染色切片進診斷，而免疫組化標記在疑難的TCC患者的診斷中應用廣泛[4]。透明細胞變異型TCC(CCV)是一種罕見的TCC亞型，國外內相關的病例并不多，因此對于透明細胞變異型TCC的臨床及病理學尚缺乏系統的認識[5]。而透明細胞變異型TCC患者的治療方法與普通型TCC存在較大的差異，預后方面也有很大的不同[6]。本次研究選取2010年3月至2017年3月我院收治的6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者作為研究對象，對患者的臨床病理特點進行回顧性分析，以為提高臨床對于透明細胞變異型TCC的正確認識，選擇適宜的正確治療方法提供參考依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月至2017年3月我院收治的6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者作為研究對象，其中男5例，女1例；年齡41～76歲，平均年齡(61.3±4.5)歲；病程12 d～2.5個月，平均病程(1.4±0.4)個月。臨床表現方面：有4例患者表現為肉眼血尿，有2例患者表現為腰疼伴血尿。腫瘤直徑2.0～6.3 cm，平均直徑(3.6±0.5)cm，均為初發腫瘤。行B超檢查情況：可見膀胱單發占位性病變6例，其中5例患者為單發，1例為多發，其中1例患者合并膀胱壁彌漫性增厚，3例合并有腎輕度積水。靜脈尿路造影(IVU)檢查可見膀胱占位6例，其中3例患者有腎積水。行盆腔CT檢查可見，5例患者的腫瘤病灶基底寬、侵及肌層，1例患者腫瘤病灶淺表有蒂，所有患者均未見盆腔淋巴結轉移。膀胱鏡輔助檢查可見，6例患者可見膀胱腫物，其中腫瘤位置在前壁的1例，三角區的2例，其余3例腫瘤位置在側壁。1例患者腫瘤淺表有蒂，其余5例患者均是廣基乳頭狀。6例均未發現遠處轉移。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 6例均采用手術方式治療。其中1例術前檢查淺表有蒂，非肌層浸潤性且直徑不足30 mm的多發膀胱腫瘤患者直接采用診斷性的經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)進行治療，術后定期予以表柔比星膀胱灌注化療，并在術后定期復查膀胱鏡。5例經術前檢查確定為單發性的肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，采用根治性膀胱切除術進行治療，術后未予以化療，在術后定期進行泌尿系統彩色多普勒超聲檢查。

1.2.2 病理診斷方法 在術中對活檢取樣后采用4%的甲醇固定，并進行脫水、包埋和染色病理切片。并由兩名具有豐富臨床經驗的泌尿病理科的醫師在光學顯微鏡下分別獨立進行閱片觀察腫瘤的組織學形態，根據WHO 2004泌尿腫瘤組織診斷標準確定腫瘤的組織學分級及分期，并統一兩者的意見，對于有意見分歧的患者由第三位資深病理醫生閱片后進行確定最終的病理診斷結果。對于單純形態學觀察診斷分期和分級有困難的切片，則結合免疫組化染色進行確定，免疫組化染色選擇上海基因科技有限公司的試劑采用EnVision法進行染色，使用的一抗抗體包括細胞角蛋白7(CK7)、細胞角蛋白20(CK20)、上皮膜抗原(EMA)，癌胚抗原(CEA)，前列腺特異性抗原(PSA)，均是單克隆抗體，將切片常規脫蠟，經微波熱修復后采用二氨基聯苯胺法顯色。

2 結果

2.1 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的組織學特征 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的病理切片在顯微鏡下可見主要為尿路上皮癌細胞，其間可見一些散在的圓形或橢圓形的透明細胞癌樣細胞，細胞體積較大，胞漿清亮透明，并富含大量的糖原。深染后可見細胞核的位置多數在細胞邊緣處。

2.2 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的病理組織檢查結果 經手術病理組織檢查結果顯示6例患者均屬于高級別尿路上皮癌透明細胞變異亞型，6例均為局部透明細胞癌。病理分級情況：Ⅲ級4例，Ⅳ級2例；病理分期情況：2例屬于pT2a期，3例屬于pT2b期，1例屬于pT3a期；其中合并腺性分化的有2例，合并有鱗狀分化的有2例，合并有微乳頭變異的1例；6例患者中5例患者在脈管系統內可見瘤栓。

2.3 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的免疫組化染色情況 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的免疫組化染色情況均如下：細胞角蛋白7(CK7)(＋)、細胞角蛋白20(CK20)(＋)、上皮膜抗原(EMA)(＋)，癌胚抗原(CEA)(＋)，前列腺特異性抗原(PSA)(－)。

2.4 6例尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的術后隨訪情況 6例患者均獲得了隨訪，平均隨訪時間(13.6±3.9)個月。其中1例行診斷性TURBT術進行治療的尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者在術后8個月因為全身性轉移而死亡，其余5例行膀胱全切者治療的患者中，1例患者在術后17個月因為轉移而死亡，其余4例患者在術后分別隨訪6、10、17、21個月，未見腫瘤復發及轉移。

3 討論

膀胱腫瘤的常見類型包括尿路上皮癌、腺細胞癌以及鱗狀細胞癌等，其中以尿路上皮癌的占比最大，最為常見[7]。不過由于尿路上皮細胞具有多向或異向的分化能力，因此除了常見的普通型TCC外，還出現了多種變異亞型，這些變異亞型既可能合并普通的TCC存在，也能夠單獨存在[8]。其中透明細胞變異亞型是較為罕見的尿路上皮癌亞型，腫瘤多數為單發，其患者主要以老年男性為主[9]，本次研究中的6例尿路上皮癌CCV患者中5例為男性，占比83.33%。目前關于CCV成分的起源尚沒有統一定論，在腎臟、前列腺、乳腺等多個部位均有可能出現CCV，不少學者[10]認為其尿路上皮癌伴腺性分化變異是其重要來源之一，因此CCV往往伴有高級別尿路上皮癌。尿路上皮癌透明細胞變異亞型患者的主要癥狀表現為無痛性肉眼血尿，也有的患者沒有明顯的不適。

經變異后的透明細胞變異亞型的侵襲性更強，容易浸潤臨近的器官組織，容易出現淋巴結轉移，也更容易復發[11]。本組研究納入的6例患者均屬于高級別尿路上皮癌透明細胞變異亞型。病理分級Ⅲ級4例，Ⅳ級2例，其中5例患者的腫瘤病灶基底寬、侵及肌層，5例患者在脈管系統內可見瘤栓。證實了CCV的浸潤性強，更容易早期轉移的論點[12]。在本次研究中，6例患者均是局部透明細胞癌，有2例合并腺性分化，有2例合并有鱗狀分化，還有1例合并有微乳頭變異，提示尿路上皮癌能以多種形式進行分化，且多種變異亞型能共同存在。由于尿路上皮癌透明細胞變異亞型和腎透明細胞癌膀胱轉移在臨床診斷時，僅僅依據HE染色鑒別的難度較大，需要借助免疫組化染色確定[13]。本次研究中6例患者CK7、CK20、EMA及CEA均為(＋)，PSA為(－)。而腎透明細胞癌的CK7、CK20為(－)，因此這CK7、CK20可作為區分兩者的依據。在預后方面，1例行診斷性TURBT術治療的患者在術后8個月因為全身性轉移而死亡，而5例行膀胱全切者治療患者中，1例在術后17個月因為轉移而死亡。結果 顯示尿路上皮癌透明細胞變異亞型的預后較差，容易出現轉移[14]。因此患者在膀胱全切術后應長期密切隨訪，也可以考慮聯合放化療等輔助治療方法，以降低術后轉移或復發。不過術后輔助治療方案尚沒有統一標準，效果也還需要大樣本的研究進行證實[15]。

綜上所述，膀胱尿路上皮癌透明細胞變異亞型是臨床罕見的上皮癌類型，多數為高級別腫瘤，分期晚，且患者的預后較差，分析可能與其尿路上皮癌透明細胞變異亞型的高侵襲性有關。