張良英教授補(bǔ)腎活血湯內(nèi)外合治薄型子宮內(nèi)膜月經(jīng)過少的臨床觀察*

王雙嬌，高建紅，董曉云，卜德艷

(1.文山市人民醫(yī)院，云南 文山 663000；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021)

薄型子宮內(nèi)膜（thin endometrium）是指低于能夠獲得妊娠的最小子宮內(nèi)膜厚度，即閾厚度。關(guān)于該閾厚度的標(biāo)準(zhǔn)目前尚無統(tǒng)一說法，大多學(xué)者[1-3]認(rèn)為在促排卵周期中hCG日或在自然周期中LH峰日或最大卵泡徑線≥18 mm時子宮內(nèi)膜厚度≤7 mm，是更為合適的閾值并在臨床中廣泛應(yīng)用。目前薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)病率達(dá)為2.4%[4]。月經(jīng)過少在祖國醫(yī)學(xué)中是指月經(jīng)周期正常，但月經(jīng)量明顯較平時正常月經(jīng)量的1/2少，或少于20 mL，或行經(jīng)不足2 d，甚或點(diǎn)滴即盡[5]。隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reprouctive technology，ART）應(yīng)用不斷增加，目前關(guān)于子宮內(nèi)膜過薄對月經(jīng)改變和臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及不良妊娠狀態(tài)的影響也引起了廣大學(xué)者的關(guān)注，而如何改善薄型子宮內(nèi)膜狀態(tài)更是是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，有研究表明[4-7]薄型子宮內(nèi)膜不僅影響妊娠結(jié)局，還增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險，同時也是導(dǎo)致不孕、月經(jīng)過少甚至閉經(jīng)的重要因素。

薄型子宮內(nèi)膜月經(jīng)過少若長期失治可進(jìn)一步發(fā)展為閉經(jīng)、卵巢早衰、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、不孕及反復(fù)體外受精聯(lián)合胚胎移植助孕失敗等，嚴(yán)重影響婦女的身心健康[7]。目前臨床上治療薄型子宮內(nèi)膜月經(jīng)過少常采用激素類藥物治療，雖可取得一定療效，但由于其大劑量的使用，故適應(yīng)人群有一定的局限性，且存在一系列不良反應(yīng)，常見的有血栓、卵巢功能廢用性退化等，且停藥后子宮內(nèi)膜薄、月經(jīng)量少等癥狀容易反復(fù)。中醫(yī)學(xué)在治療薄型子宮內(nèi)膜月經(jīng)過少具有特有的優(yōu)勢，主要以各醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)辨證施治為主，尚無大樣本的可推廣研究。本研究觀察了張良英名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血湯、補(bǔ)腎活血湯+坐灸儀、補(bǔ)佳樂+黃體酮軟膠囊的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中關(guān)于月經(jīng)過少及薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合《中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則》[9]中關(guān)于腎虛血瘀證的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①120例于2018年1-12月間診治于云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及昆明市婦幼保健院婦科門診的腎虛血瘀證薄型子宮內(nèi)膜月經(jīng)過少者；②20～45歲之間；③近3月未服用其他藥物治療者；④自愿完成本研究及隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 乳腺、子宮、內(nèi)膜等器質(zhì)性病變及妊娠者；② 血栓相關(guān)性疾病者；③ 內(nèi)分泌失調(diào)及相關(guān)疾病者；④重要臟器及造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾患者，慢性消耗性疾病者；⑤皮膚疾病，不適宜坐灸儀治療者；⑥ 不能配合的精神異常患者；⑦ 對治療藥物或治療方法過敏者；⑧不能遵醫(yī)囑執(zhí)行者。

1.4 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) ① 因主動或被動因素而中斷治療者；②試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 一般資料 將120例患者隨機(jī)分為3組，每組40例。3組患者年齡、病程以及治療前主癥、次癥、遺失血塊量、總評分、內(nèi)膜厚度、經(jīng)量、經(jīng)色質(zhì)評分、E2值比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），即無明顯差異，具有可比性。

2 治療方法

治療組1給予張良英教授經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血湯（熟地，山茱萸，茯苓，牡丹皮，肉蓯蓉，山藥，炙黃精，女貞子，淫羊藿，枸杞子，炒菟絲子，川芎，當(dāng)歸，白芍，三七粉，益母草，甘草）。服法：處方以江陰天江配方顆粒配制，3 盒/劑，1 盒/次，3 次/d，150 mL 開水溶解后，飯后溫服。治療組2在治療1組基礎(chǔ)上加用坐灸儀（廣州動力源有限公司，型號：ZXY-808W），調(diào)至6～8檔（視溫度及個人耐受程度而定），每次30 min，隔天1次，治療11次，共21 d。對照組予補(bǔ)佳樂（戊酸雌二醇片，拜耳醫(yī)藥保健公司，國藥準(zhǔn)字J20130009，1 mg×21 片/盒），月經(jīng)第 5 天服用，1 mg，2次/d，連服 21 d。于服用補(bǔ)佳樂的第12天加用黃體酮軟膠囊（浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031099，100 mg×12片/盒），200 mg，1 次/d，口服，連續(xù) 10 d。3 組均以 1個月為1個療程，從月經(jīng)第5天開始觀察（每療程治療21d），統(tǒng)計3個療程的療效。

3 觀察指標(biāo)

3.1 療效觀察指標(biāo) 3組分別于治療前和治療3個月結(jié)束后第1次月經(jīng)周期的第2-3天采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測雌激素（E2）水平；記錄3組（經(jīng)陰道或經(jīng)直腸）B超檢查于治療前和治療每月月經(jīng)第12天開始監(jiān)排，當(dāng)最大卵泡徑線≥18 mm時記錄內(nèi)膜厚度；統(tǒng)計3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 安全性指標(biāo) ① 血常規(guī)；② 肝、腎功能；③ 凝血；④乳腺彩超。

4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]以及本實(shí)驗(yàn)自身要求擬定，以療效指數(shù)n（治療前后癥狀評分的差值與治療前癥狀評分的百分比）作為療效判定值。中醫(yī)臨床癥狀以及體征基本消失者，n≥95%為治愈；明顯緩解者，70%≤n＜95%者為顯效；有所緩解者，30%≤n＜70%為有效；無緩解甚至加重者，n＜30%為無效。

5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS25.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行統(tǒng)計。計數(shù)資料以卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)統(tǒng)計；計量資料組內(nèi)前后比較，以配對樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計；組間比較以單因素方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計。若P<0.05，則差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，再行兩兩比較。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

6 結(jié)果

6.1 臨床療效比較 治療后，對照組、治療組2臨床療效均高于治療組1組（P＜0.05），治療2組與對照組臨床療效的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組臨床療效比較 n（%）

6.2 治療前后主癥、次癥、遺失血塊量評分比較 治療組2、對照組改善主癥療效優(yōu)于治療組1；治療組1、治療組2改善次癥療效優(yōu)于對照組；治療組2改善遺失血塊量療效優(yōu)于治療組1及對照組，見表2。

表2 3組治療前后主癥、次癥、遺失血塊量評分比較（±s，n=40）

表2 3組治療前后主癥、次癥、遺失血塊量評分比較（±s，n=40）

注：各組組內(nèi)與治療前比較，△P＜0.01；治療后與治療組1比較，☆P<0.05，★P>0.05；治療后與治療組1比較，□P<0.05，■P>0.05；治療后與對照組比較，?P=0.041<0.05；與對照組比較，◇P<0.05，◆P>0.05。

主癥評分 次癥評分 遺失血塊量評分組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 1 10.30±2.151 4.45±2.810△ 8.80±1.924 2.40±2.550△? 9.58±1.174 3.58±2.427△☆治療組 2 10.10±2.307 2.20±2.594△◆☆ 8.55±1.839 2.25±2.687△◇★ 9.55±1.300 2.48±1.987△◇對照組 9.80±2.472 2.50±2.342△□ 8.48±2.428 3.23±2.142△ 9.43±1.279 3.80±3.023△■

6.3 治療前后總癥狀評分比較 治療組2改善總癥狀療效優(yōu)于治療組1，見表3。

6.4 治療前后內(nèi)膜厚度、經(jīng)量、經(jīng)色質(zhì)評分比較 治療后治療組2、對照組子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)量均高于或大于治療組1；治療組1、治療組2改善經(jīng)色質(zhì)療效優(yōu)于對照組，見表4。

6.5 治療前后E2水平比較 治療后對照組明顯雌激素水平高于治療組1及治療組2，見表5。

表3 治療前后總癥狀評分比較（±s，n=40）

表3 治療前后總癥狀評分比較（±s，n=40）

注：組內(nèi)與治療前比較，△P<0.01；治療后與治療組1比較，■P>0.05；治療后與治療組 1比較，☆P<0.05；治療后與對照組比較，◆P=0.051>0.05。

治療前 治療后治療組 1 28.68±3.879 10.43±6.939△組別 總評分治療組 2 28.20±4.519 6.93±6.806△◆☆對照組 27.70±5.478 9.53±7.035△■

表4 治療前后內(nèi)膜厚度、經(jīng)量、經(jīng)色質(zhì)評分比較（±s，n=40）

表4 治療前后內(nèi)膜厚度、經(jīng)量、經(jīng)色質(zhì)評分比較（±s，n=40）

注：組內(nèi)與治療前比較，△P<0.01；治療后與治療組1比較，☆P<0.05，★P>0.05；治療后與治療組1比較，□P<0.05；治療后與對照組比較，?P<0.05；治療后與對照組比較，◇P<0.05，◆P>0.05。

內(nèi)膜厚度評分 經(jīng)量評分 經(jīng)色質(zhì)評分組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 1 3.40±1.374 1.80±1.556△ 4.00±1.359 1.90±1.499△ 2.90±1.105 0.65±0.949△?治療組 2 3.45±1.431 0.65±0.949△◆☆ 3.80±1.344 1.05±1.280△◆☆ 2.65±1.145 0.50±0.987△◇★對照組 3.50±1.414 0.35±0.893△□ 3.75±1.214 0.85±1.001△□ 2.75±1.080 1.30±1.244△

表 5 治療前后 E2（pmol/L）比較（±s，n=40）

表 5 治療前后 E2（pmol/L）比較（±s，n=40）

注：組內(nèi)與治療前比較，△P<0.01；治療后與治療組2比較，★P>0.05；治療后與治療組 1比較，□P<0.05；治療后與治療組 2 比較，◇P<0.05。

E2組別治療前 治療后治療組 1 200.56±90.30 241.00±92.51△★治療組 2 227.18±81.97 256.51±85.12△對照組 219.22±82.57 323.81±91.18△□◇

6.6 不良反應(yīng) 3組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），即3種治療方法不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。

7 討論

薄型子宮內(nèi)膜所致的月經(jīng)過少是臨床中常見的婦科多發(fā)性疾病，該病的發(fā)生發(fā)生有著復(fù)雜的病因病機(jī)，甚或有較多不明原因發(fā)病者，且該病的發(fā)病率逐年升高。同時目前子宮內(nèi)膜過薄仍是影響臨床妊娠率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致不孕、月經(jīng)過少甚至閉經(jīng)和反復(fù)流產(chǎn)的重要因素。若長期失治誤治，可能導(dǎo)致月經(jīng)后期、過早絕經(jīng)、卵巢早衰等一系列不良后果，甚至可引起不孕、反復(fù)流產(chǎn)及IVF反復(fù)失敗等[7]，從而增加家庭及社會矛盾。目前，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，ART已成為人類生殖的重要元素，隨著不孕癥患者的增加和我國二胎政策的實(shí)行，人們對ART治療的期盼和要求也日益增長，而尋求改善子宮內(nèi)膜條件及糾正薄型子宮內(nèi)膜的行之有效和可廣泛推廣應(yīng)用的治療方案已是臨床醫(yī)生和科研工作者正在積極攻克的內(nèi)容，本病影響著廣大患者的身體健康、生活質(zhì)量及家庭的幸福。

本研究運(yùn)用張良英教授經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血湯加減為內(nèi)服藥方，張老為國家級名老中醫(yī)，在婦科疾病的治療上有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對月經(jīng)病、不孕癥、妊娠病等疾病治療均有著較深的造詣。張老認(rèn)為，肝腎脾之間能否正常的協(xié)同作用，關(guān)系著月經(jīng)是否能夠正常來潮。肝腎為先天之本，同起源于生殖之精，受后天之精充養(yǎng)，可藏精而化血。如若先后天精氣不足，再加之肝腎虧虛，氣血的化生受制，使血海不充，再加之血運(yùn)不暢，以致內(nèi)膜不得氣血之濡養(yǎng)，而致內(nèi)膜菲薄，及經(jīng)血減少。同時應(yīng)運(yùn)而生的瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物阻滯胞脈胞絡(luò)而致胞宮失養(yǎng)，內(nèi)膜無以生長進(jìn)而經(jīng)水澀少，臨床中以腎虛血瘀證多見。

張氏補(bǔ)腎活血湯，是以六味地黃丸化裁而來：方中熟地黃、山茱萸滋補(bǔ)肝腎之陰，以益先天之本；山藥健脾益胃，以補(bǔ)后天之本。二者共為君藥。淫羊藿、肉蓯蓉補(bǔ)腎，益精血，鞏固先天之本；炙黃精健脾益氣，鞏固后天之本；當(dāng)歸、川芎二者可補(bǔ)血活血、養(yǎng)肝調(diào)經(jīng)，并增行氣之力，促進(jìn)氣血運(yùn)行；炒菟絲子、女貞子、枸杞子三者以增滋補(bǔ)肝腎之功；益母草、三七粉調(diào)經(jīng)活血化瘀，共為臣藥。茯苓佐山藥，增健脾滲濕之功；丹皮清熱涼血，防上方溫燥傷津，并加強(qiáng)活血化瘀之功；白芍收斂肝陰以養(yǎng)血，與熟地、當(dāng)歸同用以加強(qiáng)補(bǔ)肝腎、益精血之功，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共同協(xié)同，健脾益氣、補(bǔ)益腎精，充養(yǎng)氣血，使內(nèi)膜得精血之濡養(yǎng)，則內(nèi)膜可正常生長化生；血海得以充盈，則經(jīng)血有充沛之源，故上方合用，可以達(dá)補(bǔ)腎活血養(yǎng)膜之效。

熟地、淫羊藿、女貞子、肉蓯蓉、菟絲子[10-16]在西醫(yī)藥理研究中，均可明顯改善E2的水平；而枸杞子[17]更是可有效加強(qiáng)“下丘腦-垂體-性腺軸”的調(diào)節(jié)作用，兩者協(xié)同，在促進(jìn)機(jī)體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)上起到了重要的作用，即達(dá)到類雌激素樣作用，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長。牡丹皮[18]、當(dāng)歸[19-20]、川芎[21]、益母草[22]、三七粉[23]可有效改善機(jī)體血液循環(huán)，從而增加子宮內(nèi)膜的血液供養(yǎng)，促進(jìn)內(nèi)膜生長，并有增加月經(jīng)經(jīng)量、改善月經(jīng)色質(zhì)的作用。故全方在西醫(yī)藥理研究中，可以有效促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)、改善患者體內(nèi)E2水平，降低血液粘稠度，從而達(dá)到改善內(nèi)膜厚度、增加經(jīng)量的療效。坐灸儀有機(jī)結(jié)合了艾灸、磁療及紅外線三者之功。艾灸通過溫通經(jīng)絡(luò)、行氣活血化瘀[24]，刺激盆底經(jīng)穴，改善局部微循環(huán)[25]。磁療、紅外線均有提高局部膚溫、促進(jìn)血液循環(huán)，改善血液粘稠度[26-28]的作用。坐灸儀合三者之力以改善胞宮血液循環(huán)，調(diào)節(jié)其內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而改善內(nèi)膜狀態(tài)來治療月經(jīng)過少和薄型子宮內(nèi)膜所致不孕、反復(fù)流產(chǎn)及IVF失敗患者。

本研究結(jié)果顯示，張老經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合坐灸儀的內(nèi)外合治法在治療本病上有明確協(xié)同作用，可提高臨床療效，有效改善中醫(yī)證候，且無明顯不良反應(yīng)，適用人群廣泛，臨床上患者依從性良好，用藥安全，提示本治療方案可作西藥激素治療有禁忌癥或?qū)Ψ糜^察劑量補(bǔ)佳樂無效又不愿加大激素劑量的患者的替代治療方法。但本研究觀察樣本量及觀察時間有限，且未能對患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，尚需進(jìn)一步研究。