9種活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的網狀Meta分析*

李 冀，趙一點，胡曉陽，宋一嬋，鄧夏燁

（黑龍江中醫藥大學基礎醫學院，黑龍江 哈爾濱 150040）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）屬于中醫學中“中風病”的范疇，是由腦血管狹窄、閉塞、栓子形成等因素介導的腦供血異常，一系列的病理改變造成腦組織局限性缺血缺氧病變壞死，機體出現相應的神經功能缺損癥狀，本病具有高復發、高致殘、高死亡的特點。目前，臨床上對缺血性腦卒中的治療方案以手術治療和藥物治療為主的，其中藥物治療多從溶栓、抗凝降纖、抗血小板聚集、營養腦神經等多個方面進行干預。對急性期符合溶栓要求的IS患者予溶栓治療，常用的溶栓藥物有尿激酶、纖溶酶原激活物、瑞替普酶、替萘普酶等；對急性期IS患者也可用低分子肝素、達比加群酯等的抗凝降纖藥物，溶解血栓并降低本病的復發率；用阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷等抗血小板聚集類藥物以逆轉IS患者血液的高凝狀態，規避血栓形成的風險；予IS患者吡拉西坦、腦蛋白水解物、依達拉奉等的腦神經保護藥物以阻斷神經元的損失、凋亡過程，可以營養神經并保護腦組織[1]，由上可見治療IS的藥物種類繁多。經西藥治療后缺血性腦卒中患者的癥狀得到一定程度的緩解和改善，但長期服藥會增加患者肝腎負擔，藥物的副作用導致了此方法的遠期療效欠佳。現有大量研究顯示，中藥注射劑有給藥途徑方便、起效迅速、作用靶點多等優勢，臨床中在西醫常規用藥的基礎上配合多種中藥注射劑以提高治療IS的臨床療效[2]。研究基于網狀Meta分析的方法，對已有的臨床研究進行系統評價，比較活血化瘀類中藥注射劑治療IS的療效差異，以期為臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究對象：有明確的缺血性卒中診斷標準，經腦CT/MRI確定第一診斷為缺血性腦卒中，患者年齡、性別、病程、盲法均不設限；②研究類型：已發表的活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的RCT試驗；③干預方法：治療組以丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液聯合常規用藥進行干預，對照組予以常規治療；④結局指標：臨床總有效率、NIHSS評分、血流變指標、血清檢測、血動力學檢測，文獻中出現多療程評價時只提取最后一次的評價結果。

1.2 排除標準 ①非血管性病因導致的腦卒中，短暫性腦缺血發作TIA；②非RCT實驗、自身對照實驗、動物試驗、會議文獻、綜述文獻；③治療過程描述模糊，結局指標未完全公布，統計學處理存疑。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、重慶維普網（VIP），檢索時限為建庫至2020年4月15日，收集活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的隨機對照試驗。中文檢索詞包括缺血性腦卒中、中藥注射液、丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液等，英文檢索詞包括ischemic stroke，cerebral arterial thrombosis，cerebral infarction，Chinese medicine injection等。

1.4 文獻的篩選與質量評估 由2位研究員按照上述的納入及排除標準獨立進行文獻篩選、數據提取并交叉審核，對存在分歧的文獻再次討論并在第三者的協助下最后判斷是否納入。提取的內容包括第一作者、發表時間、干預措施、療程時長、結局指標、隨訪及不良事件。文獻質量評價按照改良Jadad量表進行，分別從隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、脫落4個方面進行文獻質量評分，1～3分視為低質量文獻，4～7分視為高質量文獻。

1.5 統計分析 采用STATA15.0和Gemtc14.3軟件進行網絡關系圖和比較/校正漏斗圖的繪制，并對各干預措施間進行統計分析和效應指數排序。二分類資料以比值比（OR）為效應尺度，連續型資料以計算均數差（MD）為效應尺度，同時報告95%CI可信區間。本研究只考察活血化瘀類中藥注射劑聯合常規治療與常規治療間的比較，各干預措施間不存在閉合環，故不需要進行不一致性檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索 首次檢索得到相關文獻1 883篇，經逐篩選最后納入了50[3-52]篇RCT文獻，文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征 研究納入的50[3-52]個RCT文獻均為中文文獻，發表于2010年至2019年間，共計5 778例缺血性腦卒中患者。研究涉及的干預措施共10種，包括丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液及常規治療。所有文獻均報告了基線可比，其中20篇文獻報告了具體的分配方法其余文獻中僅提及隨機，48篇文獻報告了臨床總有效率，42篇文獻報告了NIHSS評分，20篇文獻報告了血漿黏度，19篇文獻報告了纖維蛋白原改變，13篇文獻報告了不良反應，1篇文獻報告了隨訪情況。其余一般情況詳見表1。

表1 文獻一般情況

結表1

2.3 網狀Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 共有48個研究報告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床總有效率，涉及10種干預措施，證據網絡關系見圖2。觀察比較/校正圖可見研究大多分布于中線兩側且對稱性尚可，提示存在小樣本效應的情況可能性較小，見圖3。網狀Meta分析結果顯示：9種中藥注射液聯合常規治療均能提高總有效率，差異均具有統計學意義（P<0.05），其余間接比較差異均無統計學意義（P>0.05）。干預措施的最佳概率排序為：丹參注射液（SUCRA=80.1）>血塞通注射液（SUCRA=67.6）>疏血通注射液（SUCRA=60.6）>舒血寧注射液（SUCRA=53.3）>丹紅注射液（SUCRA=51.5）>燈盞花素注射液（SUCRA=51.2）>血栓通注射液（SUCRA=51.0）>銀杏葉注射液（SUCRA=43.9）>丹參川芎注射液（SUCRA=40.8）。

圖2 臨床總有效率的絡關系圖

圖3 臨床總有效率的比較/校正漏斗圖

表2 臨床總有效率網狀Meta分析

2.3.2 NIHSS評分 共有42個研究報告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的NIHSS評分，涉及10種干預措施。網狀Meta分析結果顯示：9種中藥注射液聯合常規治療均能改善IS患者的神經功能損傷情況，差異均具有統計學意義（P<0.05）。各干預措施間接比較顯示，丹參注射液、丹參川芎注射液在改善IS患者神經功能損傷方面的效果優于丹紅注射液（P<0.05），其余間接比較差異均無統計學意義（P>0.05）。干預措施的最佳概率排序為：丹參川芎注射液（SUCRA=93.5）>舒血寧注射液（SUCRA=87.7）>血栓通注射液（SUCRA=78.1）>丹參注射液（SUCRA=61.1）>血塞通注射液（SUCRA=47.2）>丹紅注射液（SUCRA=38.9）>疏血通注射液（SUCRA=34.3）>銀杏葉注射液（SUCRA=33.2）>燈盞花素注射液（SUCRA=25.2）。

表3 NIHSS評分網狀Meta分析

2.3.3 血漿黏度 共有20個研究報告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的血漿黏度改變，涉及9種干預措施。網狀Meta分析結果顯示：除丹紅注射液外其余7種中藥注射液聯合常規治療均能降低IS患者的血漿黏度，差異具有統計學意義（P<0.05）。各干預措施間接比較可見，3個間接比較差異無統計學意義，其余25個間接比較差異具有統計學意義。干預措施的最佳概率排序為：丹紅注射液（SUCRA=99.5）>血栓通注射液（SUCRA=86.1）>丹參川芎注射液（SUCRA=68.3）>疏血通注射液（SUCRA=49.8）>血塞通注射液（SUCRA=44.1）>燈盞花素注射液（SUCRA=35.6）>舒血寧注射液（SUCRA=34.9）>銀杏葉注射液（SUCRA=26.4）。

2.3.4 纖維蛋白原 共有19個研究報告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的纖維蛋白原改變，涉及9種干預措施。網狀Meta分析結果顯示：血栓通注射液聯合常規治療可降低IS患者的纖維蛋白原數值，差異具有統計學意義（P<0.05），其余的直接比較差異不具有統計學意義。各干預措施間接比較可見，5個間接比較差異具有統計學意義，其余的間接比較差異不具有統計學意義。干預措施的最佳概率排序為：舒血寧注射液（SUCRA=95.3）>血塞通注射液（SUCRA=74.9）>丹紅注射液（SUCRA=68.5）>血栓通注射液（SUCRA=49.7）>丹參川芎注射液（SUCRA=48.8）>銀杏葉注射液（SUCRA=43.2）>疏血通注射液（SUCRA=32.7）>燈盞花素注射液（SUCRA=29.2）。

表4 血漿黏度網狀Meta分析

表5 纖維蛋白原網狀Meta分析

3 討論

中醫學中認為中風病可由正氣虧虛，血行無力，血脈瘀阻，血液不能上榮于腦而來，癥見頭暈頭痛、猝然昏撲、言語蹇澀、半生不遂等。中風病為本虛標實之證，急性期以治其標為主，臨床上予以活血化瘀、通筋活絡的中藥注射劑配合常規用藥進行治療[53-54]。研究中涉及的活血化瘀類中藥注射劑有下述幾類，以丹參、紅花提取物制成的丹參注射液和丹紅注射液，以丹參素和鹽酸川芎嗪為主要成分的丹參川芎注射液，由銀杏葉提取物制成的銀杏內酯注射液和舒血寧注射液，從水蛭、地龍中提取的疏血通注射液，以三七總皂苷為主要成分的血塞通注射液和血栓通注射液，以燈盞花素為主要成分的燈盞花素注射液。有研究報道顯示，這些中藥注射劑可從改善IS患者的腦血液循環、清除自由基、抗血小板聚集、保護腦組織等方面，以達到減輕或逆轉患者的神經功能損傷癥狀[55]。

研究共納入50篇文獻，涉及10種不同的干預措施，對納入文獻進行網狀Meta分析。排序結果顯示：在提高臨床總有效率方面丹參注射液的療效最佳，但丹參注射液治療缺血性腦卒中患者的臨床研究較少，因此該結論僅基于本研究所納入的文獻數據，并不能完全說明各干預措施間存在的差異性。在改善患者NIHSS評分方面丹參川芎注射液的效果最佳，與相關研究結論相符[56]。在降低患者血漿黏度方面丹紅注射液的療效最佳，與相關研究結論相符[57-58]。在改善缺血性腦卒中患者纖維蛋白原方面舒血寧注射液的療效最佳，但由于各干預措施比較中僅有6個比較有統計學意義，因此認為中藥注射劑在改善纖維蛋白原方面效果欠佳，該結論僅基于本研究所納入的文獻數據。

綜上所述，活血化瘀類中藥注射劑聯合常規用藥對比單純西藥在改善臨床總有效率、NIHSS評分，血漿黏度的方面有一定優勢，并以丹參川芎注射液、丹紅注射液為推薦的治療方案。但由于本研究受納入文獻均為中文文獻，研究設計不夠嚴謹，中醫辨證可能產生用藥偏差，個別干預措施樣本量較小等的因素影響，今后尚需展開高質量、大樣本、多中心的臨床RCT研究作為進一步的佐證。