撥開迷霧， 主動篩查 讓丙型肝炎不再沉默

車翀 周逸寧

【受訪專家】? 吳? 超? 主任醫師、教授;南京大學醫學院、南京醫科大學、南京中醫藥大學博士研究生導師;南京大學醫學院附屬鼓樓醫院副院長。江蘇省“十二五”及“十三五”“科教興衛”“科教強衛”工程領軍人才及創新團隊負責人。德國萊比錫大學圣喬治醫院、意大利錫耶那大學醫院訪問學者及美國麻省大學醫學院高級訪問學者;國家基金委一審專家及教育部學位評議、科技部重大項目評審專家;發表署名學術論文120余篇，其中SCI收錄論文100余篇。主要研究方向：病毒性肝炎的免疫調節機制、新發傳染病臨床與基礎及不明原因發熱與耐藥細菌感染的診斷與治療。

門診時間：周一上午（專家門診）、周三上午（著名專家門診）

“提出正確的問題，往往等于解決了問題的大半。”提對了問題，意味著我們知道要往哪個方向去尋找答案。

人類科學界的至高榮譽——諾貝爾獎，無不是授給那些提出了正確問題或是解決了問題的專家。北京時間2020年10月5日17時30分，諾貝爾生理學或醫學獎授予3位科學家：哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以獎勵他們在丙型肝炎病毒方面的開創性發現。

〇 提出正確的問題，然后找到答案，證明它

肝炎是一個困擾人類數千年的問題，比如古希臘羅馬時期的卡他性黃疸、美國南北戰爭時期的“軍營黃疸”。甚至在距今7000年的古人類牙齒樣本中，人們也發現了乙肝病毒序列的存在（證明存在感染）。直到20世紀30年代，肝穿刺活檢技術成熟，人們才發現這種疾病的本質是肝臟炎癥。第二次世界大戰以后，日益普及的輸血技術也讓輸血后肝炎的患者多了起來。自然，正確的問題出現了：是什么導致了這種肝炎？排除了大部分易于檢測的病原微生物，科學家將目光投向了病毒。

1967年，內科醫生、科學家巴魯克·布隆伯格（Baruch Blumberg）意外發現乙肝抗體，進而找到乙肝病毒，并確定其為輸血后肝炎的病因。1973年，美國國立衛生研究院科學家在芬斯頓（Feinstone）的領導下，從囚犯糞便中鑒定出了甲肝病毒。一時間，全世界都看到了攻克肝炎的曙光，也意識到需要對血液制品開展病原體檢測。但很快人們發現，輸血后肝炎的情況并沒有減少許多，還時不時發生。背后一定還有尚未發現的原因！

美國國立衛生研究院的哈維·阿爾特通過仔細篩選和測試，他確定觀察到的病例不能用已知的病毒來解釋，經過一系列測試后，他發現這還是一種通過血液傳播的病毒在作祟。他在人類發現丙型肝炎的歷程中提出了正確的問題：“有一種‘非甲肝‘非乙肝的血液傳播病毒導致了肝炎，這種病毒是什么？”明確了研究的方向，哈維·阿爾特成為2020年諾貝爾獎得主中的一員。

找到病毒的關鍵一步是對病毒進行分離和鑒定，而這也是最艱難的一步，十幾年間毫無進展?！氨尾《镜母腥灸芰軓?，極微量的病毒就有很強的傳染性，這也造成了一個問題——患者血液中的病毒含量非常低，而這對于當時的技術條件來說，直接意味著檢測不到?！蹦暇┕臉轻t院副院長、感染病科主任醫師吳超教授表示，由于含量很低，丙肝病毒的遺傳物質相比于正常細胞中的遺傳物質，相當于一座谷倉中的一顆玻璃彈珠。

在2020年的今天，這一問題早已不是困擾科學家的瓶頸。1993年被發明出來的具有生物學里程碑意義的PCR（聚合酶鏈式反應，美國著名化學家凱利·穆利斯因這項技術獲得諾貝爾化學獎），可以將極其微少的遺傳物質在體外環境復制出成千上萬個。有了足量的材料，測序工作就可以開展，所以今天鑒定一種病毒的速度可以非常快，新冠病毒能被快速確認也是依托于此。但在20世紀七八十年代，分離和鑒定一種病毒無異于大海撈針。1986年，美國凱龍公司（Chiron Corporation）邁克爾·霍頓的小組找對了路。小組中的華人科學家郭勁宏提出將感染樣本的RNA在細菌中進行表達，細菌的繁殖非常迅速，這樣就可能在短時間內得到大量的病毒RNA，讓檢測成為可能。這就相當于將谷倉中的玻璃彈珠復制上成千上萬份，一篩子下去，總能找到一兩個。

他說服了邁克爾·霍頓開展嘗試，1988年，他們順利找出了病毒的一段RNA，丙肝病毒浮出水面。很快，他們厘清了病毒幾乎全部的基因組，也設計出了在血液中檢測病毒的方法。因此，霍頓成為2020年諾貝爾獎得主的另一員。

提出了問題，找到了答案，最后一步是證明這個答案能夠對應于提出的問題。1988年，圣路易斯華盛頓大學的研究員查爾斯·賴斯對丙肝病毒進行了某些形式的基因改造，然后將它注入實驗猩猩的肝臟，隨后，猩猩的血液中被檢測到病毒，猩猩也出現了與人類肝炎高度相似的癥狀。這證實了這種病毒也是導致肝炎的元兇，而后他研究出了丙肝病毒的基本特征和生存模式，也制備出能讓丙肝病毒高效復制的細胞系，為如今特效藥的發明走出了關鍵的一步?；谒呢暙I，他也與哈維·阿爾特、邁克爾·霍頓分享了2020年的諾貝爾生理學或醫學獎。

“今天，丙型肝炎已經是一種可以被特效藥治愈、可以便捷篩查出的疾病了，而這正是源于這三位科學家開創性的研究?！眳墙淌谡f道，2017年，世界衛生組織提出到2030年消滅病毒性肝炎的目標。而今年諾貝爾生理學或醫學獎的授予，也希望能夠引起大家對丙型肝炎“沉默流行”的關注。

〇 沉默的流行，隱匿的危害

“丙型肝炎最大的特點是隱匿性，它幾乎不會引起能被充分意識到的臨床癥狀。我們遇到很多患者，可能最后已經出現了肝硬化與失代償，這時候尋找原因才發現，患者可能已經有了二三十年的丙肝病毒感染史?！眳墙淌诟嬖V我們，丙肝病毒相對于乙肝、甲肝病毒來說，它的免疫原性比較弱，進入人體后，人體的免疫系統不會非常激烈地去對抗它，所以患者往往不會有急性的表現，在成年患者中大概率會形成一種慢性炎癥。

“極少出現急性重癥患者，大部分丙型肝炎患者的肝功能不會出現異常，或是僅有非常輕微的指標升高，但這種肝臟損害是緩慢積累的?！眳墙淌诟嬖V我們，這種反復的損傷─修復─再損傷的循環過程，在感染的全過程中都會持續，這樣肝臟上會形成瘢痕組織，出現肝纖維化，然后繼續發展為肝硬化、肝癌。

感染丙肝病毒后，約15%的人可以自行清除病毒，但85%的急性患者會進展為慢性丙型肝炎。如果未經治療，10%～15%的患者在感染后20年左右會發展為肝硬化，晚期肝硬化進一步發展可導致肝衰竭或肝癌。但到肝功能出現失代償或肝硬化、肝癌之前，如果不進行針對性的檢測，很難從癥狀、指標上發現丙肝感染。有統計顯示，我國丙肝病毒感染者的診斷率不足20%，而這些患者診斷出來的時間大多數都在感染后的10年，“這非常令人擔憂”。

也正是這種隱匿性，讓丙型肝炎可怕的“沉默流行”成為可能?！氨透窝谆颊咴跊]有癥狀的時期，仍然是一個傳染源，而且由于沒有癥狀，患者自己、他身邊的人、為他進行侵入性操作的醫務人員，都有暴露風險。而被感染的人也仍然處于‘隱匿感染的狀態，進而去感染他們周圍的人，加上沒有可用的疫苗，丙肝病毒的傳染是一個非常嚴峻的問題?！?年前，我國曾開展過丙型肝炎的流行病學調查，“當時查出的抗體陽性率是0.43%，14億人口中就有超過600萬的患者，但這只是普查的陽性率，在高危人群，比如艾滋病患者、吸毒者中，陽性率遠高于此，局部地區的感染風險也很高。從總體數據來看，我國可能有近1000萬丙肝抗體陽性的人群”。

〇 免疫之路暫時不通，但臨床治愈已能夠實現

戰勝一種傳染病，“從傳染病學的角度來說，就是控制傳染源、切斷傳播途徑、保護易感者”。很多時候，保護易感者非常重要，而面對病毒最有效的方式就是疫苗。我們已經擁有了有效率98%以上的乙肝疫苗和接近100%的母嬰阻斷技術，這使得新生兒乙肝病毒感染率已經降至千分之幾?！八晕覈m然乙型肝炎人群多，但我們覺得它可控;而沒有疫苗、‘沉默流行的丙型肝炎，雖然患者少一些，卻是個更棘手的問題?！?/p>

遺憾的是，丙肝疫苗的研究幾乎是失敗的。三十多年的研究，丙肝疫苗至今尚未被成功開發，這也讓丙肝疫苗與艾滋病疫苗、流感疫苗一起，被當作疫苗開發失敗的三大典型案例?！拔覀冎溃尾《镜倪z傳物質是單鏈的RNA，屬于RNA病毒，遺傳物質變異和漂移的速度非?？?。我們設計疫苗有效的產生抗體的區域，只是在一段時間內有效，一旦病毒發生變異就無效了。這個問題在流感乃至現在的新冠病毒方面都存在?！倍腋尾《臼且环NDNA病毒，它的遺傳物質比較穩定，變異的區域很少，而且變異發生的區域并不是免疫保護的區域，所以疫苗激發人體產生抗體后，一直都是有效的。這就好比丙肝病毒是一個會經常易容又換裝的特務，我們很難將其盯住，而乙肝病毒雖然也經常換裝，但是他的體型、樣貌卻保持不變，抗體針對這些不變的部分發揮作用，自然就能把他抓住。

可喜的是，目前我們已經擁有了丙型肝炎特效藥物，治療效果幾乎可以達到100%，而且副作用很低，這無疑非常驚人。病毒繁殖的核心是自我復制，而復制需要足夠的原料。丙肝病毒的復制需要4種物質，而聰明的科學家設法讓藥物騙過病毒，偽裝成原料供病毒使用，病毒使用了這種“不合格”的原料復制自己，就會導致繁殖失敗。這就相當于給病毒做了一個“絕育手術”。這種藥物的原理巧妙，動物試驗也很成功，但這種藥最初在人體試驗中卻遇到了挫折——口服后人體幾乎不能吸收藥物成分。

直到2007年，邁克爾·索非亞（Michael Sofia）通過兩年的努力，為原來的藥物升了級，研究出了更高效、能夠直達肝臟細胞的化合物，結果令人驚異：聯合干擾素和病毒唑或只聯合病毒唑進行12周治療，丙型肝炎患者可達到治愈效果。為紀念索非亞的貢獻，這種藥物分子被命名為索非布韋（Sofosbuvir），2013 年12 月6 日，美國食品藥品監督管理局批準索非布韋上市。

2016年，此類藥物開始進入中國，但一度價格非常昂貴，讓很多患者不得不尋求國外的仿制藥品。2019年，在國家醫保局主導的藥物談判中，3種針對丙型肝炎的新藥——艾爾巴韋格拉瑞韋片、來迪派韋索磷布韋片、索磷布韋維帕他韋片在談判中，價格平均降幅達85%以上，原本8萬元左右的療程費用降至萬元以內。目前，各地均不同程度地將丙型肝炎的治療與藥物納入醫保范疇，部分省份甚至實現全報銷，患者的平均治療費用在3000元左右?！暗牵幬锏钠占斑€有一個過程，目前很多基層單位還沒有引入這些藥物，或是暫時還無法報銷，但是隨著政策的不斷完善和落地，丙型肝炎防治的局面一定會逐步改善，患者也能得到更好的治療?！?/p>

人類已經獲得了一種非常成功、高效的治愈方法，疫苗的研究難上加難了?！澳壳皣H上還有團隊在研究丙肝疫苗，但主要的研究力量和資金已經轉向艾滋病以及乙肝疫苗的更新上。”很多國外疫苗研究學者也表示，在極高治愈率的特效藥面前，丙肝疫苗的優先度已經不及艾滋病疫苗和流感疫苗了。

〇 找到隱藏的患者，揪出沉默的殺手

盡管治療的難度和成本已經大幅度降低，但限于疫苗缺失和隱匿性傳播的特點，丙型肝炎仍然讓人感覺“防不勝防”。吳教授告訴我們，丙肝病毒的感染途徑和乙肝病毒、艾滋病病毒高度重疊，所以這也造成了它相對的特殊人群感染情況。

“舊高危群體”——1994年以前的輸血者

在很長一段時間內，丙肝病毒最核心的傳播途徑是血源性傳染，主要的傳播途徑是輸血。1993年，隨著病原微生物的確定與檢測試劑的成熟，我國迅速開展了全面的輸血檢測與血液樣品檢測，“這樣到了1994年，輸血導致的丙型肝炎迅速下降到很低的水平。”吳教授說道，“目前臨床上如果發現丙型肝炎患者，年齡在40～50歲，甚至更大，大都能追問到1994年以前的輸血史?！?/p>

如果讀者曾在1994年以前接受過輸血，強烈建議及時進行丙肝病毒核酸檢測，以排除感染風險。

“新高危群體”——吸毒者、同性戀群體、艾滋病患者等

丙肝病毒的傳播途徑與艾滋病病毒高度相似，艾滋病群體也就成為丙型肝炎的高危群體?！氨尾《臼且环N感染能力很強的病毒，極微小的量進入血液，都可能造成感染，所以共用針頭或其他注射工具而造成的丙肝病毒傳播風險非常高。”這也使得吸毒者成為丙型肝炎的“重災群”。同樣，雖然通過性傳播感染丙肝病毒的例子相對較少，但是HIV陽性似乎會增加性病患者感染丙肝病毒的風險。

醫源性感染，不可忽視的途徑

由于病毒通過血液傳播，所以未經過嚴格消毒、未使用一次性設備的侵入式操作也有造成丙肝病毒傳播的可能?！澳壳昂芏喾钦庒t療機構也開展了針灸、打耳洞、文身等有創操作，如果消毒不嚴格，這些設備就可能造成丙肝病毒的傳播。”另一方面，部分醫院可能在感染管理和消毒制度方面出現偏差，尤其是相對偏遠、落后地區或是基層管理不嚴格的醫院、診所，仍沒能嚴格落實一次性設備的使用問題和消毒問題，這就可能導致聚集性的丙肝病毒感染。“曾經在基層見過一些大面積感染的‘丙肝村，溯源后發現，就是因消毒不嚴格、共用注射針頭的診所導致的傳播事件?！?019年5月，江蘇省東臺市人民醫院發生了69名血透患者感染丙肝病毒的事件，這就是由于血透設備消毒不充分、院感管理制度落實不嚴格所致。

〇 到2030年，力爭消滅丙型肝炎

在2017年的世界肝炎日，世界衛生組織提出，在2030年要基本消除乙型肝炎與丙型肝炎的危害。如何做到消除，有一個相關的指標：發現率達到90%，治療和有效率要達到80%以上，死亡率要下降65%以上?！斑@對于我國來說難度并不低，對乙型肝炎，可以用這10年大力推進免疫阻斷計劃，在成人之間進行篩查，難度雖大但希望亦然。”但是，在丙型肝炎方面，患者是潛在的，往往是“等待被發現”。一方面需要更多人引起重視，主動去接受篩查，另一方面，衛生主管部門與醫院也要開展更多、更積極的工作。

“包括南京鼓樓醫院，許多醫院已經開展丙型肝炎的清除計劃。如果在院內篩查到丙型肝炎的患者，感染科就持續追蹤這位患者的去向，動員他接受RNA的檢測，如果確診，由醫護人員進行單通道的服務，為他的家庭成員與密切接觸人員開展篩查工作。”吳教授告訴我們，如果能夠通過醫院的努力，找到一位患者然后治愈他，不僅是挽救這位患者本身，更是減少了一個傳染源，可以保障更多人獲得安全。

“在當下，丙型肝炎已經是一種檢測非常方便、可以徹底治愈、治療費用可以接受的疾病了，高危人群一定要及時檢測?！眳墙淌谔嵝?。

需要注意的是，確診患者治愈后普遍仍具有易感性，所以并不是治愈即可高枕無憂?！凹膊〉闹斡皇且环矫?，切斷傳播途徑，比如遠離不潔的有創操作、避免共用針頭與剃須刀等、提倡單一伴侶與保護性性交，改變原有不安全的生活方式，是避免二次感染的重中之重，這對健康人群預防感染也非常重要?！?/p>

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）