PI3K/AKT及FAS/FASL信號通路在卵巢癌中作用研究進(jìn)展

焦曉路 何秀萍

卵巢癌是女性生殖器中常見的三大惡性腫瘤之一，致死率居婦科惡性腫瘤首位，由于卵巢位于盆腔深部，早期無明顯的臨床癥狀和體征，盡管有經(jīng)陰道彩色多普勒超聲、血清癌抗原125(cancer antigen,CA125)輔助卵巢癌的早期診斷，然而臨床實踐表明，上述方法尚存在局限性：B超診斷卵巢癌的準(zhǔn)確性不高，很難發(fā)現(xiàn)直徑<1 cm的實性腫瘤，且受操作者主觀因素影響較大；80%卵巢上皮性癌患者血清CA125水平升高，但近半數(shù)的早期病例并不升高，并且特異性較低，因此早期病變不易被發(fā)現(xiàn)，通常在晚期才會表現(xiàn)出腹脹、腹痛、腹部腫塊、腹腔積液、消化系統(tǒng)癥狀、腫瘤壓迫癥狀、異常陰道流血等癥狀和體征，部分患者可有消瘦、貧血等惡病質(zhì)表現(xiàn)，因此大部分卵巢癌患者在發(fā)病中晚期才能得到診斷，并且晚期病例也缺乏有效的治療手段,當(dāng)大多數(shù)患者診斷為晚期時，卵巢癌的總生存率約為19%～47%，卵巢癌是世界范圍內(nèi)與婦科癌癥死亡相關(guān)的原因之一，5年總生存率約為49.7%，盡管根治性手術(shù)與鉑類紫杉醇聯(lián)合化療是有效的，但大多數(shù)患者復(fù)發(fā)并發(fā)展為耐藥[1]。卵巢癌患者的復(fù)發(fā)率在70%以上，并且大多數(shù)最終變?yōu)殡y治性卵巢癌[2]。PI3K/AKT、FAS/FASL信號通路的作用機制可為卵巢癌的治療提供思路。本文將對以上信號通路在卵巢癌中作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、PI3K/AKT信號通路和卵巢癌

1.磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase)和蛋白激酶B(protein kinaseB，PKB)：磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3kinase)簡稱PI3K，可分為 I、II、III 三個亞型，其中研究最廣泛的為I型PI3K,I型PI3KS，是一個以磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)3′-OH為代表的脂質(zhì)激酶家族。Ⅰ型PI3KS在癌癥中有深入研究，已參與細(xì)胞生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，I型PI3KS是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成的異源二聚體。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點的靶蛋白相作用。Ⅱ類PI3KS參與細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的調(diào)控。III類PI3K是內(nèi)吞和自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。異常刺激后，P110催化亞基被激活，從而在質(zhì)膜上將磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸。PIP3是一種重要的脂質(zhì)第二信使，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，為下游效應(yīng)物(包括絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt)提供了一個對接位點[3]。在人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)PI3K的激活，表明PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如今有多種PI3K抑制劑可用于卵巢癌的治療，PI3K抑制劑等分子靶向藥物具有較高的選擇性，毒性較小，但是，由于PI3K與其他信號級聯(lián)的復(fù)雜性，PI3K抑制劑的單一試劑可能不足以誘導(dǎo)反應(yīng)。由于PIK3CA突變總是與其他突變基因(如KRAS、BRAF)共存，因此在制定治療策略時應(yīng)考慮伴隨突變的存在[4]?！?br>