血清KL-6、LDH水平對結締組織病合并間質性肺炎患者病情及預后的評估價值

崔艷香 劉曉莉 周麗萍

結締組織病是自身免疫功能異常引起全身慢性炎癥疾病的總稱，包括系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、類風濕性關節炎等［1］。目前，結締組織病的發病機制和病因尚不完全清楚，可能與免疫、遺傳及病毒感染等有關，其中自身免疫功能在此類疾病中的作用已得到廣泛認可［2］。肺部富含疏松結締組織，是結締組織病最容易累及的器官，其中間質性肺炎是結締組織病常見的并發癥之一，且此類患者預后不良［3］。因此，準確評估患者病情，對于改善其預后有重要的臨床意義。臨床上常通過患者臨床癥狀、動脈血氣分析結果、影像學表現及肺功能檢測情況等綜合評估合并間質性肺炎患者疾病活動和預后，但上述檢查依賴于特定儀器，且檢測結果可重復性較差。目前，研究發現許多血清標志物對于結締組織病合并間質性肺炎的早期診斷、病情及預后評估有較高的應用價值，如涎液化糖鏈抗原-6（krebs von den Lungen-6，KL-6）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等［4-5］。本研究將觀察血清KL-6、LDH 對結締組織病合并間質性肺炎患者病情及預后的評估價值，旨在為結締組織病結合間質性肺炎的病情評估和臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月至2016年6月入院確診為結締組織病患者137 例為研究對象，年齡23～79 歲，平均年齡（51.27±13.86）歲；男性22 例，女性115 例；另選取同期體檢健康者45 例作對照組，年齡21～75歲，平均年齡（49.42±15.61）歲；男性12 例，女性33 例。受試者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比。

納入標準：①入組病患符合結締組織病的相關診斷標準［6-7］；②體檢健康者各項實驗室檢測指標均處于正常范圍。排除標準：①合并其他肺部疾病；②原有心、肝、腎等嚴重疾病；③合并惡性腫瘤、血液系統疾病、感染等；④就診時出現多器官衰竭；⑤精神異常、神志不清者；⑥未完成隨訪者；⑦嚴重營養不良者。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 間質性肺炎的診斷及分類標準

根據2013年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會國際專家共識的診斷標準［8］，并結合影像學、實驗室檢查及肺功能檢測結果進行綜合判斷，將結締組織病患者分為71 例間質性肺炎組和66 例無間質性肺炎組；由2 名資深放射科醫師分別閱片，對合并間質性肺炎患者進行分型，包括尋常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）及未定型（表征或病變混合存在）［8］；通過高分辨計算機體層成像對患者病變范圍進行分級，包括Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級［9］；根據間質性肺炎病情活動評估標準［10］，將結締組織病合并間質性肺炎患者分為活動組和非活動組。隨訪患者至2019年6月30日，采用門診復查、電話等方式記錄患者病情進展和死亡情況，并根據隨訪情況，將結締組織病合并間質性肺炎患者分為存活組和死亡組。

1.3 試劑和儀器

KL-6 檢測試劑盒購自日本富士瑞必歐株式會社，應用化學發光免疫分析儀（美國BECKMAN COULTER，型號為DXI800）檢測；LDH 檢測試劑購自美國德靈公司，應用全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司，型號為COBASC501）檢測；CRP 和DD試劑盒購自上海時代生物科技有限公司，應用酶標儀（美國BIO-RAD，型號為iMark680）檢測。

1.4 方法

采集受試者空腹狀態靜脈血5 mL，2 000 rpm離心10 min 后分離上層血清，檢測血清KL-6、LDH、CRP 及D-二聚體（D-dimer，DD）的含量，其中KL-6 采用酶促化學發光免疫法檢測，LDH 采用速率法檢測，CRP 和DD 采用酶聯免疫吸附法檢測。

1.5 統計學方法

采取SPSS 17.0 統計學軟件，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗，多組組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 法；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清標志物水平比較

間質性肺炎組血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于無間質性肺炎組和對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），無間質性肺炎組上述因子水平高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 不同影像分型合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較

不同影像分型合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不同影像分級合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較

不同影像分級合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較差異有統計學意義（P＜0.05），其中Ⅲ級組合并間質性肺炎患者血清KL-6、LDH、CRP及DD 水平均高于Ⅰ級、Ⅱ級組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組及對照組血清標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

表1 兩組及對照組血清標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum markers levels between 2 groups（±s）

與對照組比較，aP＜0.05；與無間質性肺炎組比較，bP＜0.05。

組別間質性肺炎組無間質性肺炎組對照組F 值P 值n 71 66 45 KL-6（U/mL）1263.51±354.27ab 249.35±76.31a 137.64±32.68 475.509＜0.001 LDH（U/L）362.59±124.64ab 215.46±65.87a 151.97±37.23 87.710＜0.001 CRP（mg/L）31.46±10.57ab 3.69±1.16a 1.63±0.52 401.649＜0.001 DD（mg/L）1.65±0.47ab 0.72±0.23a 0.15±0.04 316.400＜0.001

表2 不同影像分型合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

表2 不同影像分型合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum markers in IP patients with different imaging types（±s）

組別UIP 組NSIP 組未定型組F 值P 值n 29 24 18 KL-6（U/mL）1184.25±385.21 1297.46±321.58 1032.67±330.74 2.921 0.061 LDH（U/L）327.64±110.39 359.42±137.85 378.31±128.72 0.993 0.376 CRP（mg/L）28.58±9.42 26.35±8.23 33.12±11.49 2.591 0.082 DD（mg/L）1.54±0.40 1.77±0.54 1.63±0.46 1.604 0.209

表3 不同影像分級合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

表3 不同影像分級合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum markers levels in IP patients with different imaging grades（±s）

與Ⅰ級組比較，aP＜0.05；與Ⅱ級組比較，bP＜0.05。

組別Ⅰ級組Ⅱ級組Ⅲ級組F 值P 值n 20 26 25 KL-6（U/mL）1084.32±316.58 1286.37±342.65 1350.14±369.74a 3.491 0.036 LDH（U/L）289.67±87.69 329.61±95.28 435.19±145.32ab 10.157＜0.001 CRP（mg/L）22.37±7.10 32.54±10.34a 39.45±12.62ab 14.822＜0.001 DD（mg/L）1.32±0.35 1.61±0.50 1.93±0.63ab 7.839＜0.001

2.4 不同病情活動情況合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較

與非活動組比較，活動組患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 不同預后情況合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較

隨訪期間，19 名合并間質性肺炎患者出現低氧血癥、呼吸衰竭而死亡；與存活組比較，死亡組患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表5。

3 討論

間質性肺炎主要病理學改變為肺泡、肺間質及支氣管周圍出現不同程度的炎癥細胞浸潤及纖維化，上述改變將會引起肺泡細胞損傷和凝血纖溶水平紊亂，嚴重影響患者呼吸功能，甚至縮短生存期［11］。結締組織病合并間質性肺炎的發病率高，且大部分患者預后較差，早期啟動免疫治療可有效阻止肺泡間隔進展為纖維化改變，有效改善患者預后［12］。因此，尋找靈敏、簡便的實驗室指標用于評估患者病情及預后尤為重要。

表4 不同病情活動情況合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較Table 4 Comparison of serum markers levels in IP patients with different disease activity

表5 不同預后情況合并間質性肺炎患者血清標志物水平的比較Table 5 Comparison of serum markers levels in IP patients with different prognosis

KL-6 屬于粘液素黏蛋白家族，當Ⅱ型肺泡上皮細胞、支氣管上皮細胞增殖受損時，會分泌大量KL-6 進入肺泡和血液中，引起血清KL-6 水平升高，故KL-6 水平與肺部疾病的發生發展密切相關［13］。血清LDH、CRP 均是臨床上常用的炎癥指標，結締組織病活動時期常伴有不同程度的全身性炎癥反應，因此上述因子也可用于此類疾病活動性的評價［14］。DD 是反映凝血纖溶狀態的重要指標，可用于血栓病情嚴重程度的判斷。袁思捷等［15］研究指出，DD 可用于間質性肺炎的臨床診斷。本研究結果與郭利利等［16］研究結果相符，該研究也指出KL-6 在特發性及結締組織病繼發間質性肺炎患者中特異性升高。提示結締組織病患者存在間質性肺炎，臨床醫師需要高度警惕此類情況，立即完善相應檢查，及時制定治療方案。

影像學上將間質性肺炎分為3 種類型，包括尋常型間質性肺炎UIP、非特異性間質性肺炎NSIP及未定型的間質性肺炎。本研究分析提示上述指標的表達與間質性肺炎的類型無關。Wang 等［17］研究指出，結締組織病合并間質性肺炎患者血清KL-6 水平與肺部影像學參數相關，可用于患者的早期診斷和病情評估，與本研究結果不符，考慮是本研究納入病例數較少存在偏倚性引起的，還需要大樣本數據進一步分析。病變范圍分級中Ⅲ級患者血清KL-6、LDH、CRP 及DD 水平均高于Ⅰ級、Ⅱ級者，且處于疾病活動期患者上述指標水平也高于非活動者，均提示KL-6、LDH、CRP 及DD 對患者病情判斷有重要價值。近年來，國內外學者已逐漸將血清標志物用于結締組織病合并間質性肺炎患者的預后評估。Wakamatsu 等［18］回顧性分析特發性肺間質患者隨訪資料，發現連續KL-6 監測可用于評估患者預后。本研究隨訪觀察結果表明KL-6、LDH、CRP 及DD 可能對結締組織病合并間質性肺炎患者預后情況有一定預測作用。后期將繼續探究其預測臨界值，以構建結締組織病合并間質性肺炎患者的危險分層體系，從而達到高效治療和改善預后的目的。

本研究將結締組織病中各類疾病統一分析，對結締組織病合并間質性肺炎與血清標志物（KL-6、LDH）水平的關系有了一個全局的認識，證實上述血清因子是評價合并間質性肺炎病情及預后的有效生物標志物，但無法區分間質性肺炎類型，后續將進一步深入探究這些血清指標在結締組織病合并間質性肺炎診療中的價值。