創(chuàng)傷性四肢骨折患者血清FIB、FDP、D-D和TAT水平與血栓形成的關(guān)系

田豐 楊家趙 徐瑋 夏睿 方詩元

隨交通事故、高處墜落等意外事故發(fā)生率逐漸增多，創(chuàng)傷性四肢骨折發(fā)生率逐漸升高［1］。創(chuàng)傷性四肢骨折發(fā)生時，機(jī)體處于劇烈應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)，自身骨質(zhì)破壞，血管壁受損，創(chuàng)傷性炎性因子釋放增多，導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)活化，血液處于高凝狀態(tài)，深靜脈血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT）風(fēng)險較高，一旦栓子脫落可能造成肺栓塞，威脅患者生命安全［2］。而大部分創(chuàng)傷性四肢骨折并發(fā)DVT時無明顯癥狀，多依據(jù)影像學(xué)檢查（彩色多普勒超聲、血管造影）及Wells 評分，存在一定滯后性［3］。越來越多證據(jù)顯示，凝血、纖溶活性因子與血栓形成密切相關(guān)，已證實D-二聚體（D-dimer，D-D）可預(yù)測肺栓塞發(fā)生風(fēng)險，且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)［4-5］。但對創(chuàng)傷性四肢骨折患者凝血、纖溶系統(tǒng)改變及其與預(yù)測血栓形成的價值鮮少見系統(tǒng)化報道。本文將對收治的創(chuàng)傷性四肢骨折并DVT 患者凝血、纖溶因子進(jìn)行檢測，并與非DVT、正常人進(jìn)行對照，以期為創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成預(yù)防提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采集2018年2月至2020年1月收治的創(chuàng)傷性四肢骨折并發(fā)深靜脈血栓46 例作為DVT 組，按1∶1 比例選取同期收治創(chuàng)傷性四肢骨折未發(fā)生DVT 46 例作為非DVT 組。DVT 組男29 例，女17 例；平均年齡（49.51±10.43）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（Boby mass index，BMI）平均（22.71±3.11）kg/m2；骨折類型：開放性骨折26 例，閉合性骨折20 例；致傷原因：交通事故30 例，高處墜落12 例，暴力撞擊4 例。非DVT 組男30 例，女16 例；平均年齡（48.79±11.51）歲；BMI 平均（22.97±3.45）kg/m2；骨折類型：開放性骨折27 例，閉合性骨折19 例；致傷原因：交通事故31 例，高處墜落12 例，暴力撞擊3 例。并選取同期健康體檢者46 例作為對照組，經(jīng)體格檢查身體健康、無血栓史及抗栓藥物服用史。對照組中男28 例，女18 例；平均年齡（48.95±10.75）歲；BMI 平均（22.87±3.25）kg/m2。三組性別、年齡、BMI 對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次創(chuàng)傷性四肢骨折急診入院，以交通事故、高處墜落、暴力撞擊為誘因，經(jīng)影像學(xué)證實四肢骨折；年齡＞16 歲；靜脈彩超及血管造影證實術(shù)前未合并DVT；均采集完整血樣；DVT 組術(shù)后1～3 d 經(jīng)彩色多普勒超聲證實出現(xiàn)DVT（管腔內(nèi)存在實質(zhì)性回聲；靜脈血栓不能被壓癟；彩超證實血栓處缺乏自主或激惹血流，血流速度減緩）［6］；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有靜脈血管栓塞史；嚴(yán)重心肝腎肺功能障礙；嚴(yán)重腦血管病；原發(fā)性凝血、纖溶異常疾病；嚴(yán)重感染；有抗凝藥物服用史；合并糖尿病、高血壓；合并全身惡性腫瘤；病情不穩(wěn)定或存在大出血者；血管斷裂者；孕期、哺乳期女性。

1.2 方法

DVT 組、非DVT 組術(shù)前、術(shù)后1、3 d 均采集外周空腹肘靜脈血5 mL，置于含枸緣酸鈉真空管內(nèi)保存，離心后分離血清，超低溫保存待測。對照組體檢當(dāng)日采集外周空腹肘靜脈血5 mL。采用凝固法測定纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（Fibrin degradation products，F(xiàn)DP）水平及凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（Activated partial prothrombin time，APTT），免疫比濁法測定D-D 水平，發(fā)灰底物法測定凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（Thrombin-antithrombinⅢcompounds，TAT）水平，上述參數(shù)均上美國BECKMAN COULTER ACL Advance 型全自動凝血分析儀（儀器配套試劑）測定，嚴(yán)格按試劑、儀器使用標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；多組比較行單因素方差分析，組內(nèi)多重對比行LSD-t檢驗，計數(shù)資料用n（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗，各參數(shù)對創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成的影響采用Logistic回歸分析，受試者特征工作曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析凝血、纖溶參數(shù)預(yù)測血栓形成的價值；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組凝血、纖溶參數(shù)比較

3 組PT、APTT 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），F(xiàn)IB、FDP、D-D、TAT 比較：DVT 組＞非DVT組＞對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表1。

表1 3 組凝血、纖溶參數(shù)對比（±s）Table 1 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters among the 3 groups（±s）

表1 3 組凝血、纖溶參數(shù)對比（±s）Table 1 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters among the 3 groups（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與非DVT 組比較，bP＜0.05。

組別對照組非DVT 組DVT 組F 值P 值46 46 46 FIB（g/L）2.61±0.53 3.45±0.51a 3.99±0.43ab 91.937＜0.001 FDP（μg/L）3.79±1.15 19.12±4.77a 35.75±10.23ab 273.904＜0.001 D-D（μg/L）229.63±50.14 379.52±66.75a 571.43±115.58ab 199.271＜0.001 PT（s）12.14±2.14 12.43±1.98 12.67±2.33 0.698 0.499 APTT（s）26.31±4.45 26.44±4.15 26.57±3.78 0.045 0.956 TAT（μg/L）1.45±0.36 3.15±0.65a 4.87±1.61ab 128.341＜0.001

2.2 DVT 組與非DVT 組術(shù)前、術(shù)后1、3 d 凝血、纖溶參數(shù)比較

非DVT 組術(shù)前、術(shù)后不同時間各凝血、纖溶參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DVT 組術(shù)前、術(shù)后1、3 d FIB、FDP、D-D、TAT 均高于非DVT 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 DVT 組與非DVT 組術(shù)前、術(shù)后1、3 d 凝血、纖溶參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters between DVT group and non-DVT group before，1 and 3 days after operation（±s）

表2 DVT 組與非DVT 組術(shù)前、術(shù)后1、3 d 凝血、纖溶參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters between DVT group and non-DVT group before，1 and 3 days after operation（±s）

注：與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與非DVT 組同時間點比較，bP＜0.05。

組別非DVT 組（n=46）DVT 組（n=46）時間術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后3 d F 組間P 組間F 時間P 時間F 交互P 交互FIB（g/L）3.45±0.51 3.51±0.67 3.61±0.75 3.99±0.43 4.26±0.76ab 4.98±0.57ab 100.227＜0.001 56.983＜0.001 47.676＜0.001 FDP（μg/L）19.12±4.77 20.26±5.17 21.52±5.96 35.75±10.23 40.14±6.97ab 45.52±12.31ab 152.899＜0.001 70.929＜0.001 51.874＜0.001 D-D（μg/L）379.52±66.75 389.14±75.14 390.25±79.99 571.43±115.58 635.52±69.98ab 695.14±101.45ab 193.724＜0.001 83.663＜0.001 74.556＜0.001 PT（s）12.43±1.98 12.51±2.23 11.99±2.51 12.67±2.33 12.71±2.14 12.58±2.36 0.822 0.442 0.172 0.843 0.202 0.817 APTT（s）26.44±4.15 26.79±4.36 27.11±5.31 26.57±3.78 26.78±4.11 27.17±5.54 0.241 0.787 0.292 0.747 0.298 0.743 TAT（μg/L）3.15±0.65 3.33±0.79 3.31±0.98 4.87±1.61 5.57±1.23ab 5.98±1.45ab 33.895＜0.001 20.592＜0.001 19.484＜0.001

2.3 術(shù)前凝血、纖溶參數(shù)對創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成的影響分析

Logistic回歸分析顯示：術(shù)前FIB、FDP、D-D、TAT 均為創(chuàng)傷性四肢骨折患者血栓形成影響因素（P＜0.05），其中D-D、TAT 影響最大，其次為FDP、FIB。見表3。

2.4 術(shù)前凝血、纖溶參數(shù)預(yù)測創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成價值分析

FIB、FDP、D-D、TAT 凝血、纖溶指標(biāo)中D-D 單獨預(yù)測創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成效能最高，約登指數(shù)最大時對應(yīng)cut-off 為384.10 μg/L，曲線下面積（Area under the curve，AUC）為0.916，敏感度、特異性分別為73.17%、100.00%，其次為FDP、TAT、FIB，四者聯(lián)合預(yù)測效能單獨診斷。見表4、圖1。

表3 術(shù)前凝血、纖溶參數(shù)對創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成的影響分析Table 3 Analysis of the influence of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters on thrombosis in traumatic limb fractures

3 討論

統(tǒng)計報道，創(chuàng)傷性四肢骨折患者DVT 發(fā)生風(fēng)險明顯高于正常人［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性四肢骨折后發(fā)生DVT、未發(fā)生DVT 及正常人凝血-纖溶指標(biāo)FIB、FDP、D-D、TAT 存在顯著差異，創(chuàng)傷性四肢骨折以上參數(shù)較正常人高，而DVT 組上述指標(biāo)由高于非DVT 組，支撐張峰等［8］觀點，提示創(chuàng)傷性四肢骨折后患者血管壁遭到破壞，大量炎癥因子釋放，凝血-纖溶動態(tài)平衡打破，促凝血酶釋放，機(jī)體血液呈明顯高凝狀態(tài)；且并DVT 患者凝血-纖溶紊亂更嚴(yán)重，促凝血因子濃度更高，引起微小顆粒聚集堵塞血管，造成血栓形成，與DVT 發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。

表4 術(shù)前凝血、纖溶參數(shù)預(yù)測創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成價值分析Table 4 Value analysis of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters in predicting thrombosis in traumatic limb fractures

圖1 術(shù)前凝血、纖溶參數(shù)預(yù)測創(chuàng)傷性四肢骨折血栓形成價值分析Figure 1 Value analysis of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters in predicting thrombosis in traumatic limb fractures

本研結(jié)果支撐上述Korte 等［9］提出凝血因子與血栓形成相關(guān)的結(jié)論，考慮機(jī)制為：①FIB 及FDP均與機(jī)體凝血功能有關(guān)，其濃度上調(diào)通常提示凝血、纖溶活性變化，促凝血酶生成增多，血液流速減緩，血栓形成風(fēng)險高，有更高的DVT 發(fā)生可能性；②D-D 為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的特異性代謝物質(zhì)，與體內(nèi)纖維蛋白栓塞密切相關(guān)［10］；TAT 與凝血酶活性有關(guān)，對血液高凝狀態(tài)敏感度較高，上述濃度上調(diào)均預(yù)示止凝血、抗凝血動態(tài)平衡改變，凝血亢進(jìn)增強(qiáng)，抗凝血功能減退，有更高的血栓形成風(fēng)險。故必須重視創(chuàng)傷性四肢骨折患者凝血功能的監(jiān)測，明確凝血、纖溶活性因子變化，以預(yù)防DVT發(fā)生，促進(jìn)骨折修復(fù)。

PT、APTT 均為與凝血功能相關(guān)的因子，前者反映外源性凝血途徑凝血因子活性，后者與反映內(nèi)源性凝血途徑凝血因子活性［11］。湯然鈞等［12］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性骨折患者PT、APTT 均縮短。本研究結(jié)果提示創(chuàng)傷性四肢骨折后DVT 形成與內(nèi)、外源性凝血因子改變無明顯關(guān)聯(lián)。此外，本研究結(jié)果與Negreva 等［13］結(jié)論相同，當(dāng)D-D＞384.10 μg/L時預(yù)測DVT敏感度、特異性分別為73.17%、100.00%，對診斷DVT 價值較高。但單獨診斷敏感度欠缺，故為提高DVT 檢出率，本研究發(fā)現(xiàn)四者聯(lián)合診斷（并聯(lián)）較單獨診斷價值更高，可提高敏感度、特異性，因此建議當(dāng)單獨D-D 無法預(yù)測DVT 時或?qū)为氃\斷存疑患者建議聯(lián)合FIB、FDP、D-D、TAT篩查，以提高DVT 早期檢出率。

綜上，創(chuàng)傷性四肢骨折患者FIB、FDP、D-D、TAT 較正常人高，尤其DVT 患者上述濃度高于非DVT 者，四者均與血栓形成密切相關(guān)，D-D 預(yù)測創(chuàng)傷性四肢骨折后DVT 形成價值最高，四者聯(lián)合診斷可提高DVT 檢出率。但本研究樣本數(shù)量少，且為回顧性分析，尚存在局限，有待擴(kuò)充樣本量、展開多中心隨機(jī)對照研究充實該結(jié)論。