OSAHS患者相關炎性因子的表達與動脈粥樣硬化的相關性分析

班健 羅雁 韋圳原

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是指在睡眠時出現上氣道組織阻塞或坍塌，從而引起睡夢中出現呼吸暫停、打呼嚕等癥狀的綜合性疾病［1］。有研究顯示，OSAHS 是心腦血管疾病發生的獨立危險因素之一［2］。而動脈粥樣硬化是發生心腦血管疾病的重要基礎，其中炎性因子白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是引起動脈粥樣硬化的常見炎癥因子［3］。本研究對收治的OSAHS 患者進行持續氣道內正壓（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治療，記錄其血漿中的IL-18、TNF-α、ET-1水平含量和頸動脈內膜中膜厚度（Intima-Media Thickness，IMT）、高密度脂蛋白膽固醇（High-Density Lipoprotein，HDL-ch）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein，LDL-ch）以及甘油三酯等血脂指標的變化情況，分析OSAHS 患者炎性因子的表達及與動脈粥樣硬化的相關性，為其診斷及治療提供有效的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為期2年，65 例對象為于本院呼吸內科接受持續氣道內正壓治療（CPAP）的年齡處于25～67 歲，平均（43.72±9.55）歲的OSAHS 患者，其中男35 例，女30 例，依據睡眠呼吸暫停低通氣指數（Apnea Hypopnea IndexAHI）［4］分為輕度組、中度組和重度組。納入標準：①經多導睡眠監測（PSG）儀等檢查確診為OSAHS 患者；②近一個月內未發生感染、創傷或進行手術；排除標準：①伴有惡性腫瘤、冠心病、糖尿病等病史；②合并嚴重心、肝、腎功能不全；③長期服用抗凝或非甾體類抗炎藥物；④合并自身免疫性疾病、脂肪肝等其他影響炎性因子的疾病。再選取25 例同時間段予以健康體檢的人群作為對照組，男14 例，女11 例，平均（43.07±9.51）歲。各組基線資料比較無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 試劑/儀器

多導睡眠監測儀（澳大利亞Compumedics 公司）、Autospirit 型呼吸機（澳大利亞Resmed 公司）、HDL5000 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國飛利浦公司）、酶聯免疫吸附法試劑盒（美國Biosource 公司）、放射免疫法試劑盒（北京科美東雅生物技術有限公司）、Au2700 型全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）、生化分析試劑盒（上海申能生物科技有限公司）。

1.2.2 治療及監測

選用呼吸機對CAPA 壓力滴定及最佳有效正壓進行滴定，并根據病情進行壓力調節；當各癥狀消失則表示此CAPA 壓力為最佳壓力［5］。以此最佳壓力進行時長5～8 h，治療壓力8～15 cm H2O 的為期3 個月的連續治療。期間運用多導睡眠監測儀對各組人群睡眠睡眠情況及SaO2等進行實時監測，并對各數據進行人工計算。利用彩色多普勒超聲診斷儀同步連接肢體導聯對心電圖，在患者頸總動脈分叉處近端后壁1.5 cm處對頸動脈IMT 進行測量，測量3 次并取其平均值。監測完畢后，抽取5 mL 清晨空腹靜脈血，予以抗凝、離心。IL-18 和TNF-α 水平含量采用酶聯免疫吸附法測定；ET-1 采用放射免疫法測定；HDL-ch、LDL-ch、甘油三酯則運用全自動生化分析儀檢測。

1.3 判定指標

睡眠質量根據睡眠呼吸障礙標準［6］判定：呼吸暫停：低通氣：伴有SaO2下降≥4%且氣流降低正常氣流強度30%以上現象＞10s 或伴有SaO2下降≥3%且氣流降低高出正常氣流強度50%以上現象＞10 s。

1.4 統計學方法

應用SPSS 18.00 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，采用t/F檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。相關性分析運用Pearson 相關進行分析P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對比各組睡眠及頸動脈IMT 情況

對照組HDL-ch、平均SaO2、最低SaO2均明顯高于OSAHS 患者，AHI 及頸動脈IMT 均顯著偏低（P＜0.05），LDL-ch、甘油三酯差異無統計學意義（P＞0.05）；OSAHS 患者隨病情的不斷加重，其平均SaO2、最低SaO2呈降低趨勢；AHI 和頸動脈IMT 則呈上升趨勢（P＜0.05），見表1。

表1 各組睡眠及動脈粥樣硬化指標情況比較（±s）Table 1 Comparison of sleep and atherosclerosis indicators in each group（±s）

表1 各組睡眠及動脈粥樣硬化指標情況比較（±s）Table 1 Comparison of sleep and atherosclerosis indicators in each group（±s）

注：與對照組相比，aP＜0.05；與輕度組相比bP＜0.05；與中度組相比，cP＜0.05。

指標平均SaO2（%）最低SaO2（%）AHI（次/h）LDL-ch（mmol/L）HDL-ch（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）頸動脈IMT（mm）對照組（n=25）95.56±2.23 92.13±3.14 2.13±1.01 2.86±0.83 1.23±0.24 1.03±0.51 0.66±0.09 OSAHS 患者輕度組93.10±2.52a 86.13±5.15a 10.31±2.54a 2.90±0.82 1.03±0.15a 2.21±2.04 0.74±0.12a中度組88.79±5.43ab 82.17±5.51ab 22.64±3.78ab 2.94±0.77 1.07±0.18a 1.54±1.58 0.87±0.18ab重度組83.26±2.62abc 71.64±5.46abc 40.61±5.35abc 2.96±0.85 0.99±0.22a 2.01±1.85 1.06±0.15abc F 值52.91 68.81 515.71 0.07 6.39 2.60 34.84 P 值＜0.001＜0.001＜0.001 0.977＜0.001 0.058＜0.001

2.2 對比各組炎性因子水平情況

四組人群中，對照組IL-18、TNF-α、ET-1 水平均為最低，隨病情嚴重程度逐漸上升（P＜0.05），見表2。

表2 各組炎性因子水平情況比較（±s)Table 2 Comparison of levels of inflammatory factors in each group（±s)

表2 各組炎性因子水平情況比較（±s)Table 2 Comparison of levels of inflammatory factors in each group（±s)

注：與對照組相比，aP＜0.05；與輕度組相比bP＜0.05；與中度組相比，cP＜0.05。

指標IL-18（ng/L）TNF-α（ng/L）ET-1（ng/L）OSAHS 患者對照組249.86±76.23 12.33±3.39 0.61±0.13輕度組352.67±76.13a 17.64±3.01a 0.82±0.14a中度組601.02±84.54ab 23.74±2.98ab 1.05±0.22ab重度組797.61±112.34abc 36.07±3.37abc 1.67±0.31abc F 值175.58 221.63 104.70 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 對比OSAHS 患者治療前后頸動脈IMT、炎性因子水平及睡眠情況

患者治療后最低SaO2與治療前相比明顯上升，AHI、IL-18、TNF-α、ET-1 均降低（P＜0.05），頸動脈IMT、HDL-ch、LDL-ch 以及甘油三酯均無明顯變化（P＞0.05）；見表3。

2.4 OSAHS 患者炎性因子與動脈粥樣硬化的相關性的相關性

經Pearson 相關性分析，OSAHS 患者炎性因子IL-18、TNF-α、ET-1 水平與平均SaO2、最低SaO2呈負相關，與AHI 和頸動脈IMT 呈正相關（P＜0.05）。見表4。

3 討論

有研究顯示，OSAHS 發作頻繁，將導致心衰、心律失常，嚴重時發生腦損害還將導致智力減退、行為異常等現象。研究表明，頸動脈IMT 的變化在發生腦卒中、心肌梗死以及血管動脈粥樣硬化等心血管病變中可作為相關參考依據［7］。本研究通過對比健康人群和OSAHS 患者的頸動脈IMT 變化情況可知OSAHS 患者的頸動脈IMT 明顯厚于健康人群，且隨OSAHS 病情的不斷惡化而變厚，這與既往研究結果［8］一致。因此OSAHS 患者發生心腦血管病變的概率會隨其病情轉惡情況而不斷上升。

表3 OSAHS 患者治療前后動脈粥樣硬化指標、炎性因子水平及睡眠情況（n=65，±s）Table 3 Indexes of atherosclerosis，inflammatory factor levels，and sleep status before and after treatment in patients with OSAHS（n=65，±s）

表3 OSAHS 患者治療前后動脈粥樣硬化指標、炎性因子水平及睡眠情況（n=65，±s）Table 3 Indexes of atherosclerosis，inflammatory factor levels，and sleep status before and after treatment in patients with OSAHS（n=65，±s）

指標最低SaO2（%）輕度中度重度AHI（次/h）輕度中度重度頸動脈IMT（mm）輕度中度重度IL-18（ng/L）輕度中度重度TNF-α（ng/L）輕度中度重度ET-1（ng/L）輕度中度重度LDL-ch（mmol/L）輕度中度重度HDL-ch（mmol/L）輕度中度重度甘油三酯（mol/L）輕度中度重度治療前治療后t 值P 值90.87±7.94 74.15±3.88 30.31±3.93 36.23±5.19 47.64±6.56 97.86±8.77 87.85±7.13 7.52±3.04 8.34±2.57 9.20±3.14 3.701 7.548 21.514 23.095 23.637＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.93±0.12 0.96±0.11 0.98±0.14 356.98±73.63 612.48±82.46 754.23±120.45 19.31±3.06 25.77±2.45 35.28±3.88 0.85±0.17 1.47±0.26 1.72±0.29 0.90±0.07 0.91±0.09 0.91±0.10 272.48±68.10 300.47±75.46 339.35±88.42 13.57±2.84 14.64±3.26 16.43±3.35 0.68±0.15 0.71±0.16 0.79±0.20 1.013 1.687 1.820 3.952 13.387 12.417 6.449 13.089 16.445 3.517 11.939 11.806 0.317 0.099 0.077＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001 2.28±0.74 2.56±0.85 2.63±0.92 2.25±0.77 2.33±0.72 2.45±0.78 0.132 0.990 0.667 0.896 0.328 0.509 1.05±0.27 1.06±0.25 1.02±0.24 1.03±0.26 1.03±0.27 0.99±0.25 0.250 0.391 0.387 0.804 0.697 0.701 2.10±1.32 2.16±1.38 2.11±1.34 1.87±1.21 1.75±1.17 1.78±1.16 0.603 1.087 0.833 0.550 0.283 0.410

而在動脈粥樣硬化的病變過程中炎癥反應也發揮了不可忽視的作用［9］。在本研究中健康體檢者的炎性因子IL-18、TNF-α、ET-1 水平就明顯低于OSAHS 患者。其中IL-18 就是在炎癥反應癥中具有多向性效應的炎性因子，有實驗證明，在發生動脈粥樣硬化伴有斑塊形成及增大的過程中，IL-18具有促進炎性細胞快速增加，加速動脈粥樣硬化狹窄的效果［10］。TNF-α 是一種由巨噬細胞和單核細胞產生的炎性因子，具有促進炎性細胞增殖分化的功能［11］。ET-1 又稱為內皮源性血管收縮因子，是調節心血管功能的重要因子之一，具有很強的收縮血管的作用，其水平含量有效的反映出血管內皮的發生的紊亂，相關研究表明，炎性因子的變化情況與OSAHS 患者的頸動脈IMT 具有重要聯系［12］。本研究結果這提示炎性因子IL-18、TNF-α、ET-1 可作為OSAHS 患者其病變程度的重要參考依據。

表4 OSAHS 患者炎性因子與動脈粥樣硬化的相關性的相關性Table 4 Correlation between inflammatory factors and atherosclerosis in OSAHS patients

目前臨床上對于OSAHS 患者主要通過呼吸機治療，但其療效與動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的相關性的研究較少，國外學者Petra［13］認為，運用呼吸機治療OSAHS 患者可通過外部增加的持續正壓來緩解睡眠呼吸時的低通氣及暫停癥狀，糾正低氧血癥金額高碳酸血癥，從而抑制炎癥因子的增加及氧化應激反應的發生，延緩動脈粥樣硬化的進程［14］。而本研究結果這提示不同嚴重程度的OSAHS 患者經CPAP 治療可有效提高其血氧飽和度，降低其AHI 和炎性因子水平，CPAP 治療效果佳。本研究經Pearson 相關性分析，OSAHS 患者的炎性因子水平與平均SaO2、最低SaO2呈負相關，與AHI 和頸動脈IMT 呈正相關，進一步推進研究結果。而對頸動脈IMT 的影響較小，可能是本研究研究人數及時間有限的原因，還值得進一步探討研究。

綜上所述，OSAHS患者其相關炎性因子水平IL-18、TNF-α、ET-1 水平與動脈粥樣硬化進程具有密切聯系。CPAP 可有效促進OSAHS 患者病情緩解。