肝癌患者手術前后血清AFP、γ-GT、ApoA1水平變化及臨床意義

黃慶國 湯鴻 李鵬澤 朱載陽

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，手術是肝癌最主要的根治性治療手段，但術后5年總生存率僅為50%，5年復發率可達60%～70%乃至更高［1］。因此，如何降低術后復發與轉移、延長患者生存期，成為相關領域的研究重點。在術后定期隨訪中，采用效率較高的血清指標預測患者預后，對復發轉移高危患者個性化監測、及時治療十分重要。姚明解等學者［2］的研究顯示，術前甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）與肝癌患者的預后有關。謝青云等學者［3］的研究也顯示，血清AFP、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）水平與肝癌患者介入治療手術效果相關。近年來肝癌的脂質代謝異常逐漸被關注，與正常細胞相比，腫瘤細胞的脂肪酸則從頭合成增強［4］。肝臟是載脂蛋白A1（ApolipoproteinA1，ApoA1）的主要合成器官［5］，ApoA1 是高密度脂蛋白的主要蛋白質成分［6］，ApoA1 能反映機體脂代謝情況，且與肝功能關系密切。但目前較少有研究關注肝癌患者手術后AFP、γ-GT、ApoA1 對患者預后的影響，現將探究肝癌患者手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平變化情況及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與試劑

1.1.1 臨床資料

選擇本院2013年1月至2017年12月間收治的180 例行肝癌手術治療的患者臨床資料。其中男性144 例、女性36 例，年齡40～78 歲，平均年齡（53.27±11.84）歲。乙肝表面抗原陽性者156 例，合并其他肝病者52 例，有肝癌家族史者21 例。腫瘤數量：單發者140 例、多發者40 例。有門靜脈癌栓者26 例。分化程度：低分化者21 例、中分化及高分化者159 例。有淋巴結轉移者27 例。累及脈管者114 例。

納入標準：①均經病理檢查確診為原發性肝癌者；②符合肝癌根治術指征者；③首次手術治療者；④術前未接受放化療等抗癌治療者；⑤所有患者及家屬均已簽署知情同意書。排除標準：①其他器官嚴重功能不全者、嚴重全身性疾病者；合并其他惡性腫瘤；②免疫性疾病者。

1.1.2 試劑/儀器

AFP 測定試劑盒（化學發光法），由亞輝龍生物科技有限公司提供；γ-GT 試劑盒，由江萊生物生物科技有限公司提供；ApoA1 試劑盒（免疫比濁法），由生之源生物科技有限公司提供。儀器：CTK132C 型自動離心機（湘儀儀器有限公司）、AU480 型自動生化分析儀（日本奧林巴斯株式會社）。

1.2 方法

所有肝癌患者均于術前、術后7 d 分別采集空腹外周靜脈血3 mL，3 500 r/min 離心5 min 后，收集上清液-20℃保存待測，采用化學發光法測定患者AFP 水平，采用酶聯免疫法測定γ-GT 水平，采用免疫比濁法測定ApoA1 水平。

1.3 統計學處理方法

采用SPSS 19.0 軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，呈正態分布行t檢驗，偏態分布計量數據以中位數（四分位間距）表示，行非參數檢驗，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存期對比采用log-rank 法，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平變化情況

肝癌患者術后7 d，肝癌患者AFP 均低于術前，ApoA1 均高于術前，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 肝癌手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平變化情況比較（±s）Table 1 Changes of levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before and after liver cancer surgery（±s）

表1 肝癌手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 水平變化情況比較（±s）Table 1 Changes of levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before and after liver cancer surgery（±s）

時間術前術后7 d t 值P 值n 180 180--AFP（μg/L）313.17±87.93 23.71±5.04 44.094＜0.0001 γ-GT（U/L）72.25±4.97 58.53±10.60 15.723＜0.0001 ApoA1（g/L）0.79±0.32 0.89±0.22-3.455＜0.0001

2.2 手術前后AFP、γ-GT、ApoA1與肝癌復發的關系

ROC 曲線顯示手術前后AFP、γ-GT 和術后ApoA1均是診斷肝癌復發的有效指標，ROC曲線下面積（AUC）中，術前AFP 診斷肝癌復發AUC 最大，為0.695，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 診斷肝癌術后復發的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of AFP,γ-GT and ApoA1 before and after surgery in the diagnosis of recurrence after liver cancer surgery

表2 手術前后AFP、γ-GT、ApoA1 與肝癌復發的關系Table 2 Relationship between AFP，γ-GT and ApoA1 before and after surgery and liver cancer recurrence

2.3 術前AFP、γ-GT、ApoA1 水平與臨床病理特征的關系

肝癌術前AFP、γ-GT 的高值者在多發腫瘤、有門靜脈癌栓、組織低分化中占比均高于低值者（P＜0.05），肝癌術前ApoA1 高值者腫瘤多發、組織低分化中占比均低于低值者（P＜0.05），肝癌術前AFP高值者累及脈管中占比均高于低值者（P＜0.05），肝癌術前γ-GT 高值者淋巴結轉移者占比高于低值者，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 術后AFP、γ-GT、ApoA1 與患者生存的關系

術后AFP、γ-GT 高值生存率、生存期均低于低值者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；術后ApoA1高值者生存率、生存期高于生存期低值者，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4、圖2。

2.5 隨訪結果

180 例患者隨訪至12 個月復發55 例、1年復發率30.56%，18 個月總復發68 例、總復發率37.78%。180 例患者隨訪至12 個月生存141 例、1年生存率78.33%，18 個月總生存121 例、總生存率67.22%。

3 討論

目前已有部分研究探討如何預測肝癌患者的不良預后風險，血清指標檢測操作便利、可行性高，在肝癌診治及療效評估中發揮重要作用。有研究顯示，術前AFP 是影響肝癌患者術后復發、預后的獨立危險因素［7-8］。但不同研究在手術前后AFP 預測肝癌預后的效能、最佳臨界值方面，仍存在分歧。同時有研究發現，HBV 相關肝癌患者血清ApoA1 水平與其TNM 分期等多個臨床特征均相關［9］。還有證據顯示，γ-GT 是診斷肝癌、評估肝癌療效的有效指標［10-11］。而脂質分子及其衍生物與臨床結局之間的相關性已在許多癌癥中得到廣泛證實，但ApoA1 等在預測肝癌預后的價值仍未知，故本研究進行探討。

AFP 是一種特異程度較高的肝癌標志物，常在肝癌患者中高表達。影像學檢查顯示，AFP 陽性肝癌的病灶往往分期更晚、生物學行為危險程度更高［12］。分子醫學相關文獻則指出，AFPmRNA陽性表達與門靜脈侵犯、肝內轉移相關，與患者術后復發轉移關聯密切［13］。本研究結果顯示術前AFP 高值肝癌人群具有更多復發危險因素。值得關注的是，術后AFP 高水平患者術后復發風險也更高，推測其原因可能是，高AFP 水平表示患者手術切除范圍不足、循環腫瘤數量較多及更多的微血管侵犯等。在患者生存中也可觀察到，術后AFP 高值者生存期和生存率也更低。

表3 術前AFP、γ-GT、ApoA1 水平與臨床病理特征的關系［n（%）］Table 3 Relationship between levels of AFP，γ-GT and ApoA1 before surgery and clinicopathological features［n（%）］

表4 術后AFP、γ-GT、ApoA1 與患者生存期的關系Table 4 Relationship between AFP,γ-GT and ApoA1 after surgery and patient survival time

圖2 術后AFP、γ-GT、ApoA1 高值和低值患者生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with postoperative high and low AFP，γ-GT，ApoA1

本研究結果這說明γ-GT 水平與肝癌腫瘤組織侵襲程度相關。γ-GT 在肝臟內合成，主要分布在肝細胞膜和微粒體上，其作用是催化谷胱甘肽上氨酰基的轉移［14］。因此當患者表現出異常升高的γ-GT 水平時，考慮肝細胞癌變后合成過多γ-GT，生理功能恢復不佳，術后γ-GT 高值肝癌患者生存期、生存率均更差。本研究結果顯示，術前ApoA1不是預測肝癌復發的有效指標，但術后ApoA1 高值者生存期更長、總生存率更高。近年來，異常脂代謝已被證實是癌細胞中至關重要的代謝重編程過程［15］。載脂蛋白A 在膽固醇代謝中起重要作用，其降低可能與癌變肝細胞功能損害有關，致使患者脂代謝異常。術后ApoA1 水平高說明病灶清除有效、肝功能恢復情況良好，進而改善患者預后。

綜上所述，肝癌患者術后AFP 和γ-GT 水平下降、ApoA1 水平升高，術前后AFP 和γ-GT 預測肝癌術后復發、生存效能良好，術后ApoA1 則是預測肝癌患者預后的有效指標。