RDW在COPD患者并發(fā)不同程度肺動脈高壓的表達及相關(guān)性

梁彩妮 廖永城 邱宇 陳茂豪

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）為臨床上發(fā)病率較高的一類慢性呼吸道疾病，其主要特點為不完全可逆性阻塞通氣功能障礙。COPD 晚期并發(fā)肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是改變患者預(yù)后的主要原因，也是導(dǎo)致患者死亡的主要因素［1］。COPD 并發(fā)PH 的機制復(fù)雜，研究認為吸煙、低氧血癥的COPD 患者存在肺血管結(jié)構(gòu)異常和血管內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致肺血管收縮、內(nèi)皮源性收縮血管因子和舒張血管因子平衡失調(diào)及血管阻力增加進而導(dǎo)致了繼發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生［2-3］。目前，對于COPD 肺動脈高壓的檢測以超聲和肺動脈導(dǎo)管直接測量為主，因而通過尋找便捷、高效的檢測方法對于預(yù)測COPD 患者PH 發(fā)生及提升診斷準確性具有重要意義。紅細胞分布寬度（Red blood cell distribution width，RDW）為評估紅細胞異質(zhì)的參數(shù)，可作為呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、惡性腫瘤等的有效預(yù)測指標［4］。近年來有研究顯示［5］，RDW 與肺動脈高壓存在相關(guān)性，但其能否作為COPD 患者PH 發(fā)生發(fā)展評估的可靠指標仍需探究。因此，本研究對RDW 在COPD 患者并發(fā)不同程度肺動脈高壓的表達及相關(guān)性進行了研究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年1月至2020年1月收治190例COPD 患者。根據(jù)COPD 患者肺動脈收縮壓［7］（Systolic pulmonary artery pressure，SPAP）分為正常組（PAP＜35 mmHg）、輕度PH 組（35 mmHg≤PAP＜50 mmHg）、中度PH 組（50 mmHg≤PAP＜70 mmHg）和重度PH 組（≥70 mmHg）。

納入標準：①符合COPD 穩(wěn)定期的診斷標準［6］；②均自愿簽署知情同意書；③依從性良好，能夠配合完成研究；④本研究內(nèi)容獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過。排除標準：①合并哮喘、肺癌等其他呼吸道疾病者；②肝、腎等重要臟器功能障礙、急慢性感染、免疫功能障礙、腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病及心血管疾病史者；③臨床資料缺失者；④存在交流障礙者。各組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 肺功能檢測及血氣分析

所有患者采用Master Scren Diffusior 肺功能檢測儀（德國Jaeger 公司）測定第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、并計算用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。所有患者抽取股動脈或橈動脈血1mL，采用CCX Y04111020 型血氣分析儀（美國Nova Biomedical 公司）測定動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）明顯降低，二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.2.2 心臟彩超檢查

所有患者采用三尖瓣壓差法檢測SPAP，采用Vivid7-BT06 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司）行超聲心動圖檢測，測量肺動脈主干內(nèi)徑（MPA）、右心室流出道內(nèi)徑（RVOTD）、右心室前后徑（RV）評估右心室負荷，測定左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室舒張早期（E）與收縮期（A）二尖瓣前向血流速度，并計算左心室射血分數(shù)（LVEF）和E/A 評估左心室收縮功能和舒張功能。

1.2.3 實驗室指標檢測

所有患者采集空腹靜脈血3 mL 置入肝素鈉抗凝管中，3 000 r/min 離心10 min 收集血清，-70℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清白介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP），試劑盒購自上海生工生物工程有限公司；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CMIA）測定腦鈉肽（BNP）水平，采用尿酸酶-過氧化物酶法測定，試劑盒購自武漢博士德生物工程公司。RDW 采用全自動血液分析儀進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料n（%）比表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；RDW 與各指標的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic，ROC）分析RDW 對于COPD 并發(fā)HP 的診斷價值。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床一般資料及實驗室指標比較

FEV1、FEV1/FVC、PaO2、SaO2水平比較：重度PH 組＜中度PH 組＜輕度PH 組＜正常組，PaCO2、MPA、RVOTD、RV、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、UA、BNP 及RDW 均＞中度PH 組＞輕度PH 組＞正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各組性別、年齡、吸煙率、LVEF、LVESD、LVEDD、E/A 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 COPD 合并PH 患者RDW 水平與各指標的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，COPD 并發(fā)不同程度PH 患者RDW 與IL-6、TNF-α、hs-CRP、BNP 及COPD 并發(fā)PH 嚴重程度存在正相關(guān)性（P＜0.05），與其余指標無相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

2.3 ROC 曲線分析

以RDW、BNP 作為COPD 并發(fā)PH 的預(yù)測指標進行ROC 曲線分析結(jié)果顯示，RDW 診斷COPD并發(fā)PH 的AUC 為0.848（95%CI：0.786～0.910），BNP 診斷COPD 并發(fā)PH 的AUC 為0.856（95%CI：0.785～0.927）。見圖1。

表1 各組臨床一般資料及實驗室指標比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data and laboratory indicators of each groups［n（%），（±s）］

表1 各組臨床一般資料及實驗室指標比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general clinical data and laboratory indicators of each groups［n（%），（±s）］

注：與正常組比較，aP＜0.05；與輕度PH 組比較，bP＜0.05；與中度PH 組比較，cP＜0.05。

項目性別（男/女）年齡（歲）吸煙率（%）FEV1（%）FEV1/FVC（%）PaO2（mmHg）SaO2（%）PaCO2（mmHg）MPA（mm）RVOTD（mm）RV（mm）LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）E/A IL-6（pg/mL）IL-8（μg/L）TNF-α（μg/L）hs-CRP（mg/L）UA（μmol/L）BNP（pg/mL）RDW（%）正常組（n=83）48/35 61.3±4.4 23（27.7）2.0±0.4 52.3±3.5 67.3±3.5 90.4±7.6 44.2±3.9 25.5±1.8 31.3±2.7 27.2±1.9 63.3±5.8 45.6±4.0 30.3±2.6 0.8±0.3 10.1±2.4 65.3±5.9 55.5±6.9 10.3±2.2 240.8±18.1 51.6±5.4 12.2±1.1輕度PH 組（n=56）34/22 59.8±4.6 17（30.4）1.8±0.3a 48.5±3.3a 60.6±5.5a 87.3±6.5a 49.6±4.2a 23.5±1.1a 29.1±2.0a 24.3±1.6a 61.9±5.4 46.2±4.4 30.9±2.8 0.8±0.3 12.9±1.8a 77.3±5.4a 67.6±6.3a 13.6±1.8a 275.3±14.7a 134.4±13.2a 13.6±1.3a中度PH 組（n=30）18/12 60.7±4.3 9（30.0）1.4±0.2ab 40.7±3.1ab 53.7±5.0ab 84.2±6.4ab 60.1±3.1ab 21.8±1.6ab 27.4±1.6ab 22.5±1.4ab 63.2±5.6 46.0±4.2 31.1±2.9 0.8±0.3 14.6±2.3ab 94.5±9.2ab 76.5±8.6ab 16.1±2.4ab 353.6±22.2ab 173.6±13.5ab 14.6±0.9ab重度PH 組（n=21）13/8 60.8±4.5 6（28.6）1.2±0.3abc 36.1±2.6abc 50.3±5.3abc 80.6±6.9abc 67.5±4.4abc 20.2±1.3abc 26.3±1.4abc 20.8±1.6abc 62.7±5.9 45.8±4.5 30.4±2.7 0.9±0.4 17.7±1.7abc 108.4±10.2abc 88.4±8.5abc 18.3±2.0abc 393.5±24.7abc 192.6±23.5abc 15.9±1.5 F/χ2值0.379 0.463 0.133 8.563 19.840 13.949 5.372 23.829 12.663 11.747 14.201 0.422 0.200 0.156 1.271 13.648 18.593 18.599 15.147 31.943 27.314 12.739 P 值0.945 0.644 0.988 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.674 0.842 0.876 0.207 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 COPD 合并PH 患者RDW 水平與各指標的相關(guān)性Table 2 Correlation analysis of RDW level and various indicators in patients with COPD and PH

圖1 RDW 及BNP 診斷COPD 發(fā)生PH 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of RDW and BNP diagnosis of PH in COPD

3 討論

COPD 并發(fā)肺動脈高壓是導(dǎo)致患者病情急速進展和預(yù)后不良的嚴重并發(fā)癥，患者存在不同程度血管內(nèi)皮細胞功能改變、血管收縮、肺部損傷、肺部血管重塑及炎性反應(yīng)等，患者常伴有內(nèi)皮素、尿酸、BNP、炎癥因子等的改變［8-9］。本研究結(jié)果提示，相比于單純COPD 患者，COPD 并發(fā)肺動脈高壓患者肺功能明顯降低，病情明顯加重。COPD 合并肺動脈高壓肺通氣功能嚴重受損，患者FEV1/FVC 及FEV1 明顯降低，長時間的通氣受損導(dǎo)致PaCO2升高及PaO2降低。同時，COPD 并發(fā)肺動脈高壓患者MPA、RVOTD、RDW 也明顯升高，提示COPD 并發(fā)肺動脈高壓存在明顯的右心室功能不全。

研究顯示［10］，IL-6 與COPD 并發(fā)肺動脈高壓形成存在密切關(guān)系。CRP 為一種急性時相反應(yīng)蛋白，是系統(tǒng)炎癥的有效標志物，其參與了COPD 病情發(fā)生發(fā)展及并發(fā)肺動脈高壓的病理過程［11］。TNF-α 為炎癥誘導(dǎo)因子，可調(diào)控和介導(dǎo)肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在肺動脈高壓的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-8 為趨化因子家族的一種，參與了對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。肺動脈高壓以肺血管阻力增高為主要特征，這主要是COPD 患者病情多反復(fù)且機體存在明顯的炎癥，導(dǎo)致臨近小動脈受累及，引發(fā)血管炎、管腔狹窄、管壁增厚甚至閉塞，從而使血管阻力增加，產(chǎn)生肺動脈高壓［12］。BNP 不僅是左心衰竭的敏感指標，也是右心室功能不全及肺動脈高壓的有效指示指標。研究證實［13］，血清BNP 水平與COPD 急性加重相關(guān)，是COPD 預(yù)后不良的獨立危險因素。

RDW 反映了紅細胞體積大小變異系數(shù)，紅細胞的生成、成熟、轉(zhuǎn)運等過程若受到疾病的影響都可以影響RDW 水平，因此RDW 指標具有準確性、客觀性的特點。研究顯示［14］，RDW 可影響急性肺動脈栓塞患者血流動力學(xué)參數(shù)，并與急性肺動脈栓塞病死率存在密切關(guān)系。COPD 患者呼吸系統(tǒng)長期處于低血氧、應(yīng)激及炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致局部肺毛細血管損傷，肺組織受損，肺部血流阻力增大，導(dǎo)致肺動脈壓升高，炎性因子升高從而影響到血細胞的生長過程，導(dǎo)致RDW 升高［15］。研究顯示，IL-6、TNF-α 等炎癥細胞因子可抑制促紅細胞生成素的分泌和活性影響紅細胞成熟，導(dǎo)致RDW 升高［16］，因此RDW對于反應(yīng)單純COPD 及COPD 并發(fā)肺動脈高壓患者機體炎癥水平具有較好的意義。本研究結(jié)果提示RDW 在一定程度上可預(yù)測COPD 并發(fā)肺動脈高壓的發(fā)生。同時，RDW 檢測具有簡便、快捷、無創(chuàng)的特點，因而可作為COPD 繼發(fā)肺動脈高壓的預(yù)測因子之一。

綜上所述，RDW 與COPD 患者機體炎癥狀態(tài)存在密切關(guān)系，有助于評估COPD 并發(fā)肺動脈高壓患者病情發(fā)生發(fā)展。