地塞米松在冠狀病毒治療中的應用*

蔡俊，葛衛紅

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008)

根據世界衛生組織公開數據，截至2020年6月19日全世界確診新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)患者達8 385 440例[1]。全球均在積極探索COVID-19治療方案，努力尋找切實有效的治療藥物。糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克作用[2]。糖皮質激素通過抑制白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等細胞因子的轉錄，減弱對人體有害的細胞因子風暴；還可通過抑制白三烯(leukotriene，LT)、前列腺素(prostaglandin，PG)以及巨噬細胞中一氧化氮合酶(NO synthase，NOS)而發揮抗炎作用[3]。糖皮質激素曾廣泛應用于嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)的治療，多項指南推薦在COVID-19治療中使用糖皮質激素，并開展了多項糖皮質激素治療COVID-19的臨床試驗，但目前關于糖皮質激素在冠狀病毒治療中的應用仍存在較大爭議[4]。而地塞米松(dexamethasone，DEX)作為長效糖皮質激素，具有作用持續時間長、對糖皮質激素受體親和力強的特點。本文通過檢索相關文獻，系統總結地塞米松在冠狀病毒治療中的作用，以期為在COVID-19治療中合理使用地塞米松提供循證醫學證據。

1 資料與方法

以“冠狀病毒”“n-CoV”“COVID”“SARS”“MERS”“地塞米松”作為關鍵詞，檢索中國知網和萬方數據庫；以“(coronavirus) OR (COVID) OR (n-CoV) OR (SARS) OR (MERS)”(#1)、“dexamethasone”(#2)作為檢索詞，檢索策略為(#1 AND #2)，檢索PubMed數據庫，檢索時間自建庫截止至2020年6月18日。文獻納入標準：關于地塞米松治療冠狀病毒的綜述、臨床研究、動物實驗、個案報道等。排除標準：①未明確糖皮質激素使用種類或未使用地塞米松文獻；②地塞米松用于非冠狀病毒治療目的的文獻。采用描述性評價和分析方式進行總結分析。

2 研究結果

通過檢索初檢文獻99篇，刪除重復文獻，閱讀題名和摘要進行初篩后進行閱讀全文，得到5篇文獻。

2.1地塞米松在COVID-19治療中的應用 作為世界上關于COVID-19最大型的隨機對照試驗之一，Recovery試驗共納入了英國175家醫院，涉及11 500例患者[5]。其中2104例患者被隨機分配至地塞米松治療組，患者每天接受口服或靜脈注射地塞米松進行治療(每日一次，每次6 mg)，地塞米松療程為10 d；另有4321例患者隨機分配至對照組，接受常規治療。結果顯示，在常規治療組中需要通氣治療的患者28 d死亡率最高(41%)，僅需要氧氣支持的患者28 d死亡率略低(25%)，不需要任何呼吸干預的患者28 d死亡率最低(13%)。而在地塞米松治療組中，對于需要通氣治療的患者，地塞米松組較對照組死亡率降低1/3[RR=0.65，95%CI=(0.48，0.88)，P=0.0003]，效果最為明顯；對于接受氧氣支持的患者，地塞米松組較對照組死亡率降低20%[RR=0.80，95%CI=(0.67，0.96)，P=0.002 1]，使用地塞米松也有一定效果；對于不需要呼吸支持的患者，地塞米松沒有帶來更多獲益[RR=1.22，95%CI=(0.86，1.75)，P=0.14]。

2.2地塞米松在SARS治療中的應用 由于豬呼吸道冠狀病毒(porcine respiratory coronavirus，PRCV)的肺部病理與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome- coronavirus，SARS-CoV)類似，JUNG等[6]使用PRCV作為模型來闡明地塞米松對冠狀病毒誘發的肺炎的影響。將大白豬-杜洛克雜交斷奶仔豬(n=130)分為PRCV/磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution，PBS)組(n=41)、PRPV/DEX組(n=41)、空白對照/PBS組(n=23)和空白對照/DEX組(n=25)。使用鼻內和氣管內接種PRCV毒株，從接種病毒后第1天到第6天(每天一次，每次2 mg·kg-1，肌內注射)使用地塞米松。結果顯示，在感染早期(第2天)地塞米松可以減輕由肺泡上皮細胞急性壞死介導的早期炎癥，可有效緩解肺部病變并減少呼吸道冠狀病毒感染早期在肺內的病毒復制；但在感染中后期(第4天，第10天，第21天)由于T細胞減少，γ-干擾素細胞因子分泌細胞(gamma interferoncytokine-secreting cells，IFN-γ CSC)降低，地塞米松治療可能會影響肺中PRCV的清除，從而為更廣泛的病毒復制創造環境，出現更嚴重的肺炎和廣泛的病毒復制。

郝東等[8]為了探討地塞米松在SARS冠狀病毒N蛋白對大鼠肺部炎癥中的調節作用，將24只大鼠平均分為0.9%氯化鈉溶液對照組、病毒蛋白6 h組、病毒蛋白24 h組以及地塞米松干預組，其中地塞米松干預組給予腹腔注射10 mg·kg-1地塞米松。結果顯示，在滴入SARS冠狀病毒N蛋白后，大鼠血清及BAL中IL-6、IL-10、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平出現顯著升高。其中IL-6作為促炎因子，在疾病早期較為重要。而IL-10和TGF-β1抗炎因子，在肺損傷修復中具有重要作用。經過地塞米松處理后，大鼠血清及BALF 中IL-6、IL-10、TGF-β1水平出現顯著下降，表明地塞米松通過抑制炎癥反應起到減輕肺損傷的作用，同時也抑制了機體代償性抗炎作用。另外，大鼠外周血白細胞總數和淋巴細胞比例出現顯著下降，表明地塞米松抑制了機體免疫力。

LI等[9]為了確定調節活化正常T細胞表達與分泌趨化因(regulation upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)是否在SARS過程中起作用，將人急性單核細胞白血病(human promonocytic leukemic，THP-1)細胞系與熱滅活的SARS-CoV一起孵育，并用ELISA法檢測上清液中RANTES的水平。然后評估地塞米松對誘導分泌的作用。實時熒光定量PCR用于研究RANTES在體外SARS-CoV復制中的作用。結果顯示，與滅活SARS-CoV孵育24 h后，在巨噬細胞的培養基中檢測到RANTES，與對照組相比，誘導的RANTES水平顯著升高。與預期相反，在加入不同濃度的地塞米松(從10-8～10-6mmol·L-1)后，RANTES的產生未能受到抑制，作者推測這可能與地塞米松的濃度相關。

3 討論

3.1地塞米松在冠狀病毒感染治療中的療效之爭 糖皮質激素具有強大的抗炎作用，而冠狀病毒具有諸多不良的免疫反應，其中最嚴重的就是由巨噬細胞過度活化引起細胞因子大量釋放導致的細胞因子風暴[10]。糖皮質激素能夠抑制大量炎癥因子導致肺部疾病快速進展，減少肺的滲出，減輕肺損傷以及后期的肺纖維化，改善肺的氧合功能[2]。

雖然在SARS、MERS的治療中糖皮質激素起到了一定的改善臨床癥狀和減輕疾病進展的作用，但在降低病死率方面，糖皮質激素的作用存在一定爭議[11]。在COVID-19治療中，一項針對72例患者的回顧性研究[12]中將51例使用中低劑量糖皮質激素患者作為干預組，21例未使用糖皮質激素患者作為對照組。兩組患者在病毒清除時間、肺損傷改善時間方面并未表現出顯著性差異。著名醫學期刊《柳葉刀》也發表相關述評，RUSSELL等[13]認為COVID-19患者可能無法從糖皮質激素中獲益，反而更易發生不良結局，建議除了臨床試驗之外，不應使用糖皮質激素治療新型冠狀病毒導致的肺損傷或休克。

然而，最新研究顯示地塞米松能夠將使用呼吸機治療的COVID-19重癥患者死亡率降低1/3，僅接受氧氣治療的患者死亡率降低1/5[5]。這是在抗擊COVID-19方面取得的突破性進展，迄今為止僅有地塞米松被證實能夠降低COVID-19患者的病死率。該項研究表明過度活躍的免疫反應在嚴重感染患者中可能更有害，地塞米松在6 mg·d-1的劑量下其益處超過潛在的危害。

3.2在COVID-19中地塞米松的選擇、起始時間以及療程的探討 目前關于地塞米松在冠狀病毒感染治療中的研究數量遠少于其他糖皮質激素，既往研究多集中于甲潑尼龍。在治療SARS方面，國家衛生健康委發布的《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》[2]推薦使用甲潑尼龍。在治療COVID-19方面，國家衛生健康委員會聯合國家中醫藥管理局發布的七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》均推薦使用甲潑尼龍[14]，中華醫學會呼吸病學分會有關專家發表的《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》同樣推薦使用甲潑尼龍[15]。這可能與甲潑尼龍半衰期適中，對糖皮質激素受體親和力最強的特性相關[2]。但Recovery試驗[5]的突破性研究成果表明地塞米松在治療新型冠狀病毒肺炎方面或許具有無可比擬的優勢。

地塞米松的使用療程同樣也是棘手的臨床問題。長期應用糖皮質激素的危害較大，因此既往關于糖皮質激素在病毒性肺炎治療中的應用的臨床指導意見中建議短期使用糖皮質激素，推薦療程多為3～5 d[2]。在COVID-19的治療中也推薦短期(3～5 d)使用糖皮質激素[14]，僅《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》[11]的推薦療程為6 d。但在Recovery試驗[5]中長效糖皮質激素地塞米松的使用療程長達10 d，這與以往推薦意見不一致，提示COVID-19重癥患者的細胞因子風暴可能比預期更為嚴重，應當延長糖皮質激素使用時間，減輕炎癥反應，患者將得到更大獲益。

3.3在COVID-19中地塞米松的使用注意事項 在COVID-19的治療中不僅需要明確地塞米松的起始治療時機、使用療程，還需要關注地塞米松的使用注意事項。對于糖尿病、對地塞米松賦形劑過敏、難治性高血壓、譫妄、青光眼、近3個月內活動性消化道出血、已知繼發細菌或真菌感染、已知的免疫抑制狀態、嚴重淋巴細胞減低等患者[11]，應當慎用地塞米松。