精準醫學在乳腺癌治療中的研究進展

宋銳

（浙江大學醫學院附屬第二醫院 病理科，浙江 杭州 310000）

0 引言

我們對基因組學，蛋白質組學和癌癥生物學的理解方面取得的進展，致使我們對腫瘤基因型和表型的復雜性和變異性以及腫瘤細胞的惡性轉移性產生更深層次的理解，因此，癌癥的治療也開始向個體化精準，靶向治療的方向發展，根據每一位病人和腫瘤的分子結構的復雜性確定治療的手段，這標志著精準醫療和靶向治療時代的開啟。

2011年，美國國家研究委員會公開了一系列學術提議，即根據分子和環境決定因素重新定義疾病，而不是應用傳統的標志、癥狀、和傳統的組織學，利用大數據網絡和擴大分子特征去重新定義疾病[1,2]。根據個體的分子的獨特性來制定個性化的治療方案，可以取得更有效的治療效果，并且與治療相關的并發癥要少的多，這個概念在癌癥的治療中以一種新生的方式被驗證，更具體的說，在乳腺癌治療決策中得以體現。

乳腺癌治療的發展作為這一新領域的代表，在下面的文章中，回顧乳腺癌靶向治療的歷史，其現狀的最新進展，精準醫療在乳腺癌中突顯的重要作用，以提供精準醫療如何影響乳腺癌治療的進展回顧。

1 分子分型和治療決策

利用靶向藥物對關鍵分子途徑中可操作的突變的反應來抑制劑或殺死腫瘤細胞[3-9]，癌癥的分子亞型也有助于決定是否選擇標準的全身治療，如標準的細胞毒性化療，應該是乳腺癌輔助治療的一部分。盡管細胞毒性化療在DFS和OS中顯示出益處，但這些益處在治療的人群中不是很普遍的，不良反應的程度和易感性也不相同。腫瘤生物學、患者的體質和臨床設置都在最大化治療的益處和最小化潛在的病態和毒性方面發揮重要的作用。

乳腺癌中，在多基因陣列中一些早期發展和應用的例子，現在已相當普遍地應用于腫瘤標本檢測，其中包括目前臨床上最常用的三種多基因陣列：Oncotype DX，MammaPrint和PAM50（微陣列預測分析）[10]。它們中的每一種都可以為乳腺癌患者下一步化療方案個體化的決定做指導。

在Oncotype DX中，這個多基因陣列最初來源于ER陽性，淋巴結轉移陰性，接受tamoxifen治療的乳腺癌患者中的21個基因，這些發現已經外推應用到早期乳腺癌患者中，作為一個工具對患者的低風險，中等風險，高風險以及復發風險進行分類，這21個基因陣列也被證實可預測局部復發，因此Oncotype DX在輔助放射治療中也發揮一定的作用。

MammaPrint是另一種多基因陣列，基于對70個已知影響腫瘤生長、信號傳導、復制和細胞死亡的基因的分析而得，MammaPrint常用于有中度復發性疾病風險的患者，該方法將患者分為預后良好和預后差的兩類，其適用范圍包括her2陽性和nodepositive的乳腺癌患者，這部分患者通常不適合單獨進行Oncotype DX檢測，MammaPrint通常用于幫助選擇化療方案，并為患者及其治療醫生提供額外的預后信息。

最后，PAM50是一個分析工具，用于對固有分子分型進行分類。該分析方法可以評估復發的風險，以更好地描述、分類治療早期ER陽性、Her2陰性的乳腺癌患者。這類風險分析是基于絕經后早期ER陽性Her2陰性并且接受新輔助內分泌治療及其對新輔助或輔助化療的相關反應乳腺癌患者分析所得的初始隊列。

2 基因表達譜與乳腺癌的關系

分子特性決定了乳腺癌的治療手段，對從78例乳腺癌患者中提取的數百個互補DNA克隆進行基因表達譜分析，我們嘗試對所獲得的分子特征創建一個新的乳腺癌分類標準，這樣做的目的是為了更好地了解腫瘤的分子結構，提高判斷預后的能力，提高治療決策的準確性，自乳腺癌本質性亞型分類以來，我們有能力更好地預測復發風險，根據腫瘤的分子特性選擇以靶向治療為基礎的具有更高的治療決策精度的療法已經很好的改善了臨床治療結果[11]。

乳腺腫瘤根據四種已知的分子標記物可分為四種分子亞型，包括激素受體ER和PR陽性，HER2受體狀態，Ki67增殖指數，四種亞型構成了大多數乳腺癌，他們是luminal A，luminal B，HER2過表達和基低樣腫瘤，luminal A被描述為ER陽性有/無PR陽性，HER2陰性，Ki67存在率低于14%，lminlal B分為HER2陽性和陰性兩組，ER陽性和/或PR陽性激素狀態，且Ki67存在率大于14%，HER2過表達的腫瘤是ER和PR陰性，HER2陽性，ki67含量不限，最后基底樣亞型有3個陰性受體，不同數量的Ki67存在[12]。

了解每種基因相關的亞型和突變對于各種亞型預后的陰性和治療決策提供幫助。Luminal A是最常見的亞型，作為一種ER陽性和/或PR陽性的腫瘤，它的預后良好，可能是因為相關的低增殖指數評分和組織學檢查的高分化癌，它對激素治療反應良好，但對化療反應很差，因此，Luminal A型乳腺癌患者的內分泌治療效果良好，可放棄輔助化療。

Luminal B亞型具有較高的增殖指數，它還與預后不良有關，其病程遠比Luminal A型乳腺癌更具侵襲性，它通常與低分化的組織學和較高的骨轉移頻率有關，內分泌治療和化療結合的治療策略常常被用來優化治療結果。

HER2過表達的亞型具有很高的增殖指數，且最常見組織學分化差。另外，在40%到80%的患者中，它與p53突變密切相關，它的預后很差并且生存率低于兩個Luminal亞型，但它對蒽環素和紫杉堿類新輔助化療敏感，其病理完全緩解率明顯高于Luminal亞型腫瘤，然而，通過不完全根除治療腫瘤會導致早期復發。因為這些腫瘤是HER2陽性，患者是抗Her2靶向治療的候選對象。

基底樣亞型由三陰性乳腺癌(TNBC)組成，這些腫瘤的受體狀態為ER、PR和HER2陰性，然而，并非所有的TNBCs都屬于基地樣類型亞型，該亞型腫瘤與其他器官基底上皮細胞表達譜相似，這種癌癥傾向于低分化，高增殖指數，有絲分裂指數，并與p53突變相關。這種亞型乳腺癌的患者往往有過這樣的經歷，初潮的年紀比較小，多胎并不像Luminal亞型那樣具有保護作用，出現時腫瘤更大，生長更快，以及什么時候轉移，不太可能與最初的淋巴結陽性疾病相關，彌散性疾病也傾向于內臟器官。

總的來說，Luminal亞型似乎對新輔助劑不那么敏感，Caudle等已經證明LuminalA和LuminalB腫瘤的病理完全緩解率(分別為9%和18%)明顯低于HER2過表達和基底樣腫瘤(分別為36%和38%)，因此，術前化療對于非Luminal型的手術干預應予以充分考慮[13]。

3 精準醫療在乳腺手術中的應用

乳腺癌的手術治療方案一般和簡化為1）全乳房切除術和部分乳房切除術（PM）和2）前哨淋巴結活檢（SLN）與完全腋窩淋巴結清掃的淋巴結分期，手術的選擇取決于乳腺癌的分期，患者的整體健康狀態，以及每個病人的偏好，也就是說，最常見的成型的外科手術治療手段是PM+SLN，俗稱保乳手術（BCS）這是因為隨著乳腺癌篩查的普及，這種病最常見的診斷是臨床淋巴結陰性期及腫瘤小于5厘米。

最近的研究已經開始調查不同的乳腺癌亞型選擇不同的手術方式后的臨床結果，4種亞型中的每一種對BCS和放射治療呈現不同的反應，盡管所有的4個亞型BCS后五年的復發率低于10%，luminal A亞型存在尤其低的復發率達0.8%（luminal B 1.5%HER2過表達8.4%，basallike7.1%）[14]，sln后淋巴結陽性率也因亞型而異，最高的SLN陽性率為44.9%和50%，在luminal B和HER2過表達亞型中呈現，（P=.0003）。15進一步改進亞型和結果相關性的精準度可能會導致針對特定亞型的輔助放射治療的放棄，或者在其他亞型中排除進行腋窩手術分期的需要。

4 總結

近年來，治療學的發展越來越針對特定的腫瘤相關的分子缺陷，這種靶向治療通常比傳統的細胞毒性化療藥物更準確地抑制或破壞腫瘤的機制，此外，我們對癌癥生物學的理解還在不斷的發展，通過利用多基因分析，分子和表達譜分析和內在亞型，每一種腫瘤的生長以及它對待特定治療反應的可能性都變得更加準確，再加上通過互聯網，放射技術收集的生物測定等大數據及高通量分析的快速發展，人們希望癌癥治療的未來將繼續朝著更精準的方向發展，通過這種提高的精準度可以使每個病人的個體化治療具有更大的可預測性和更好地療效，同時盡量減少不良反應的風險。