沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的臨床應用

向春林 羅勇（通訊作者）

（川北醫(yī)學院 四川 南充 637000）

沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[1]。在2014 年歐洲心臟病學會（ESC）所公布的一項大規(guī)模3 期臨床試驗PARADIGM-HF 研究結(jié)果中顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，可進一步降低心衰患者心血管死亡風險20%，因心力衰竭住院風險21%[2]，相較于ACEI 或ARB，ARNI 可進一步改善心衰患者的預后并提高生活質(zhì)量。由于其良好的治療效果以及安全性和耐受性[3]，歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的《2016 年急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》《2019 年慢性冠脈綜合征診斷和管理指南》以及美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的《2017 年心力衰竭管理指南》均已將沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療的I類推薦藥物。現(xiàn)就沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的臨床應用予以概述。

1.作用機制

心力衰竭的病理生理涉及一系列的不良反應，在此期間RAAS 系統(tǒng)持續(xù)激活，導致血管收縮、血壓升高、醛固酮水平升高、交感神經(jīng)緊張，進而引起心臟重塑，這些均不利于心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

與此同時，利鈉肽系統(tǒng)（ntriuretic peptide system，NPS）也被激活，利鈉肽主要包括心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）和C 型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）。其中ANP主要存在于心房組織中；BNP主要存在于腦組織、心房心室組織中，心肌肥厚時，心房和心室中表達增加[4]。因此在心力衰竭惡化過程中可以監(jiān)測到升高的BNP 和NT-proBNP 水平。而BNP 可以舒張血管、促進鈉尿排泄、降低交感神經(jīng)張力，對心力衰竭的惡化有代償作用。但利鈉肽可被腦啡肽酶所分解。因此，腦啡肽酶抑制劑成為了心力衰竭治療的一個新方向。

沙庫巴曲纈沙坦是一種復合制劑，以腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）沙庫巴曲與血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦按1:1 的比例結(jié)合而成。沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶的活性，防止利鈉肽的分解，延長利鈉肽的作用時間，從而發(fā)揮舒張血管、利鈉、利尿、降低交感神經(jīng)張力等作用[5]。但由于腦啡肽酶同時可分解血管緊張素1、2 以及緩激肽等生物活性物質(zhì)，在腦啡肽酶活性受到抑制時，會引起以上物質(zhì)在體內(nèi)的積累，因此NEPI 不能單獨使用，需要與RAAS 抑制劑聯(lián)合使用，以抵消NEPI 的心臟毒性，從而更好的發(fā)揮抗心力衰竭作用。

2.臨床應用

2.1 用藥人群

由于沙庫巴曲主要經(jīng)過腎臟排泄，而纈沙坦85%以上經(jīng)膽汁排泄，不超過10%經(jīng)腎臟排泄[6]，因此沙庫巴曲纈沙坦禁用于終末期腎臟疾病和接收血液透析的患者，以及存在原發(fā)性或嚴重肝損害（Child C 級）的患者，但若考慮肝酶升高為肝充血所引起的話，這不視為沙庫巴曲纈沙坦使用的禁忌癥。而對于收縮壓＜100mmHg、血清鉀＞5.5mmol/L或估算腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）的患者，應謹慎使用沙庫巴曲纈沙坦[7]。

2.2 用藥時機

在PARADIGM-HF 研究中，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比能夠更有效延緩心力衰竭的發(fā)展，進一步降低心力衰竭患者心血管死亡風險以及心力衰竭再住院風險，更有效的改善患者預后并提高生存質(zhì)量。而在另一項針對急性失代償期HErEF 患者的TRANSITION（Comparison of Pre-and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event）研究中，他們分別比較了1002 例入選患者在出院前和出院后應用沙庫巴曲纈沙坦的療效情況，結(jié)果顯示，兩組達到主要和次要終點的患者比例相當，另一方面，因不良反應而引起的永久性停藥在兩組間也無明顯差異。此外，在出院后10 周的NT-proBNP 水平的觀察中顯示，出院前起始治療組的NT-proBNP 水平較基礎值降低28%，而出院后起始治療組的NT-proBNP 水平較基礎值無明顯變化[8-9]。綜上所述，為獲得最大效益，沙庫巴曲纈沙坦應當在心力衰竭的早期便開始使用。但對于已經(jīng)接受ACEI 治療的患者，由于沙庫巴曲纈沙坦與ACEI的聯(lián)用或使用時間接近都會導致緩激肽的累及，從而增加血管性水腫發(fā)生的風險，因此在ACEI 和沙庫巴曲纈沙坦之間相互切換時，患者都必須至少間隔36h。而接受ARB 治療的患者，則可以直接轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦[10]。

2.3 推薦劑量

沙庫巴曲纈沙坦為一種口服片劑，目前有3 種不同劑型，即50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）、100mg（沙庫巴曲49mg/纈沙坦51mg）以及200mg（沙庫巴曲97mg/纈沙坦103mg）。在血漿中，沙庫巴曲與纈沙坦分別在服藥后的1.8～3.5h以及1.6 ～4.9h 達到峰濃度，而半衰期分別為18h 和4h，因此每日需要給藥2 次[11]。

對于從未使用過ACEI、ARB 或使用低劑量ACEI、ARB 治療（等量于依那普利＜10mg 每天兩次，或纈沙坦＜80mg 每天兩次），高齡（年齡≥75 歲）、中度腎功能損害[eGFR 為30 ～60ml/（min·1.73m2）]以及中度肝功能損害（Child B 級）的患者，起始劑量應考慮為24/26mg，每天兩次。

對于接受中、高劑量ACEI、ARB（等量于依那普利≥10mg，每天兩次，或纈沙坦≥80mg，每天兩次）治療的患者，起始劑量應考慮為49/51mg，每天兩次。

在使用沙庫巴曲纈沙坦之后，應根據(jù)患者的耐受情況，每2～4 周倍增1 次劑量，直至達到97/103mg 的目標劑量。而對于無法達到目標劑量的患者，在一項PARADIGM-HF 研究的事后研究重發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，即使劑量低于目標劑量，患者仍能獲得更多的益處[12]。因此，對于無法達到目標劑量的患者，應在專業(yè)醫(yī)師指導下逐步增量至最大耐受劑量，從而獲得最大益處。

2.4 不良反應監(jiān)測

在接收沙庫巴曲纈沙坦治療過程中應積極監(jiān)測患者血液、血清鉀、腎功能以及血管性水腫等指標，當出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥或腎功能損害（腎功能損害定義為血清肌酐升高0.3mg/dl。但若患者病情穩(wěn)定，可以考慮維持沙庫巴曲纈沙坦的劑量并于兩周后再次評估腎功能）時，應詳細評估患者病情，考慮選擇調(diào)整相關合用藥物，必要時可考慮減量或停用沙庫巴曲纈沙坦。建議在開始使用沙庫巴曲纈沙坦治療后的每2 ～4 周、調(diào)整藥物劑量時以及穩(wěn)定后的每3 個月監(jiān)測一次血清鉀和腎功能。如果出現(xiàn)血管性水腫則應立即停用沙庫巴曲纈沙坦且禁止再次使用。綜上，在接收沙庫巴曲纈沙坦治療后的長期隨訪與與監(jiān)測是必要的。

2.5 療效監(jiān)測

由于BNP 是被沙庫巴曲抑制的酶-腦啡肽酶的底物，因此對于使用沙庫巴曲纈沙坦的患者，應當監(jiān)測NT-proBNP 的水平，而不是BNP 的水平。而BNP 水平的升高也不能被解釋為心力衰竭的失代償或是用于危險分層。此外，目前臨床常用于評價沙庫巴曲纈沙坦療效及預后的指標還包括心功能分級、6min 步行實驗以及堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷（KCCQ）。

3.小結(jié)

心力衰竭是全球公共衛(wèi)生問題，影響著全球約2600 萬人。數(shù)十年來，盡管ACEI 與ARB 等藥物一直都是心力衰竭治療的基礎治療方案，但心力衰竭確診患者的5 年病死率仍居高不下。但隨著第一個血管緊張素2 受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦的問世，以及其在PARADIGM-HF 研究中所展現(xiàn)出的與依那普利相比剛好的有效性、耐受性以及安全性，相信沙庫巴曲纈沙坦有潛力改善這一世界公共衛(wèi)生問題。