二甲雙胍殺傷腫瘤細胞前會先改造“土壤”

暨南大學教授張灝團隊聯合汕頭大學和荷蘭格羅尼根大學等單位，報告了世界上第一個應用二甲雙胍治療食管鱗癌的臨床試驗——二甲雙胍殺傷腫瘤細胞之前先改造“土壤”。相關研究近日發表在《臨床癌癥研究》。該論文第一作者為碩士生王姝紅和博士生林宇晟。

該研究表明糖尿病藥物二甲雙胍在殺傷病人腫瘤細胞之前，已經對腫瘤免疫微環境進行了重編程改造。在臨床試驗的基礎上，研究人員通過食管癌小鼠模型進行了更詳細的驗證和延伸，并結合細胞實驗對二甲雙胍編程免疫微環境的機制進行了探討。

如何提高腫瘤免疫治療的療效是目前腫瘤領域面臨的重大挑戰，已有研究開始嘗試免疫治療聯合其他的腫瘤治療方式以改善免疫治療的效果。食管鱗癌是我國高發的惡性腫瘤，全世界的食管癌患者一半在中國，食管鱗癌目前主要的治療手段仍是以手術為主、輔之放療和化療。2017 年發表在《柳葉刀—腫瘤學》的研究指出，PD-1 單抗Nivolumab 用于食管鱗癌治療的客觀反應率約為14%。

研究團隊在前期二甲雙胍治療食管鱗癌臨床前研究的基礎上，組織申報了臨床試驗，并開始募集食管鱗癌患者，在手術前對病人開展低劑量二甲雙胍治療。研究人員分析術后獲取的腫瘤標本發現和安慰劑組相比，低劑量二甲雙胍用藥組的腫瘤組織并沒有明顯的形態學改變，以及細胞增殖和凋亡等變化。進一步對腫瘤微環境中各種免疫細胞進行了系統的檢查，通過應用多標記免疫熒光染色及多光譜成像技術，發現B細胞、T細胞和巨噬細胞發生了有趣的改變。

研究人員對組織中免疫細胞浸潤情況進行了綜合評估，將食管鱗癌腫瘤免疫微環境分為三種不同狀態，分別為激活狀態腫瘤免疫微環境，平衡狀態腫瘤免疫微環境以及抑制狀態腫瘤免疫微環境。經統計分析發現低劑量二甲雙胍通過修飾食管鱗癌中腫瘤免疫微環境，使腫瘤免疫微環境激活，向抗腫瘤免疫的方向改變。

在此基礎上，研究人員建立了4NQO 誘導的食管鱗癌小鼠模型，對上述臨床試驗結果進行了更深入的研究，發現低劑量二甲雙胍先是改造了食管鱗癌的腫瘤免疫微環境，而隨著治療時間的延長進一步造成了腫瘤細胞生長和凋亡的變化。細胞實驗表明低劑量二甲雙胍使免疫細胞對食管鱗癌細胞的吞噬功能增強。機制研究發現二甲雙胍改變了免疫細胞的細胞因子分泌譜，并引起的免疫細胞中AMPK升高和STAT3 激活。

該研究提示低劑量二甲雙胍在安全用藥的前提下，可修飾腫瘤免疫微環境使之更利于發揮包括PD-1/PD-L1 單抗，CD47 單抗等免疫檢查點抑制劑效果，為臨床開展二甲雙胍聯用免疫檢查點抑制劑治療提供了新的希望和可能。